[发明专利]基于淀粉和乳糖的颗粒

说明书

本发明主题是基于淀粉和乳糖的颗粒组合物，和制备这些颗粒的方法。

本发明也涉及将这些颗粒用作制药工业的载体(excipient)，或用作食品或化学工业的添加剂或载体。

制药工业消耗大量淀粉和乳糖。它们在无水制剂，如填充硬胶囊的粉末、供溶解的粉末、粉状营养制剂和片剂中尤为有用。

食品工业，特别是待分散和待稀释的食品和饮料里使用了这类载体。

本发明特别感兴趣的领域，即药品或食品载体，这类载体以粉末形式存在，通过使乳糖和淀粉混合物，并补充粘合剂或表面活性剂进行湿制粒得到。这些粉末的直接制片能力是不令人满意的。

评定粉末直接制片能力的最重要因素是流动能力(常规的是从加料斗送入压片室的能力)、耐磨损力(或不易脆性)和颗粒压制后的内聚力，这决定了片剂的硬度。所产生的片剂应当足够硬，以抵抗折断，但在胃介质里同时具有良好的崩解性质。

在压片中最常见的载体中可提及的，特别是纤维素、淀粉、乳糖和磷酸二钙。

结晶纤维素满足直接压片载体所需的所有条件，但它很难制备且相对昂贵。另外，它的不足之处在于贮存时摄入水后会使片剂的硬度降低。另外，它使药品的口味不佳。

乳糖是广泛用于制片技术领域的稀释剂。它有两种主要的形式：结晶干燥或喷雾干燥。结晶乳糖有三个不同的晶形：无水α-乳糖(没有市售)、无水β-乳糖(通常称为无水乳糖)和α-乳糖单水合物。无水乳糖的不利之处在于它是吸湿的，这引起了一段时间里的稳定性问题。α-乳糖单水合物是稳定的，但它的制片能力和崩解时间是不合适的。为了改进其制片能力和崩解时间，通过喷雾干燥和压制对乳糖进行改性修饰。

喷雾干燥乳糖压制性能很好，其球形颗粒具有良好的流动性质。但它不如结晶乳糖稳定，其贮存时间比结晶乳糖短。它也不具有崩解性质。由喷雾干燥乳糖制备的片剂在贮存时形成黄色颜色，这比乳糖单水合物更厉害。

压制的乳糖是稳定的粉末，其流动性很好，但其可压制性比喷雾干燥的乳糖差。

乳糖的压片性质是不合适的，但可通过加入具有较好制片能力的粘合剂或稀释剂载体，如微晶纤维素来改进。这些混合物可通过加入润滑剂来容易地压片。但是，微晶纤维素的价格较高，在吸入潮气后会使形成的片剂的硬度降低。

对于淀粉，由于其颗粒很小，密度很低，其缺点是不流动。其颗粒的高弹性使它的性能不适于制备足够硬度的片剂。另一方面，由于淀粉在水里具有溶胀能力，它具有良好的崩解性质。淀粉也可以用作粘合剂和稀释剂，甚至作为流动促进剂。

业已提出通过湿制粒来合并乳糖和淀粉(BODE-TUNJI M.O.，JAIYEOBA K.T.，Labo-Pharma-Probl.Tech.-32，340号，1984年3月，190-192页)。但是，业已显示将淀粉加入乳糖中会降低颗粒的平均粒径并增加它们的脆性，这通过加入表面活性剂来补偿。

也提示用合成的聚合物作为粘合剂使乳糖和淀粉制粒(WAN L.C.，LIMK.S.，S.T.P.Pharma Sciences 1(5)285-293，1991)。所得的组合物具有可接受的流动性，但相对低的密度。

也已知通过喷雾干燥复合的制片载体的制备方法，如美国专利US5,006,345所述，所述的载体包括乳糖，诸如聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素的粘合剂，和崩解剂，特别是交联的羧甲基纤维素或羧甲基化的淀粉。

目前尚且不能令人满意，人们仍然需要脆性降低、有效流动、具有良好压片能力和令人满意的崩解性质，同时仅稍微吸湿的乳糖和淀粉颗粒组合物。

本发明的目的是满足该需求，申请人在大量研究后有了有价值的发现，根据本发明的、基于淀粉和乳糖的颗粒可达到该目的。为了得到这类颗粒，申请人观察到，出乎意料的是，使用颗粒淀粉和乳糖混合物是有利的，并可通过使用合适的方法来修饰其物理特性，同时获得适度脆性、令人满意的压片能力和适宜的流动性，同时保持崩解性质。

本发明因此涉及由乳糖和淀粉构成的颗粒，其特征在于，根据试验A，它们的脆性低于或等于80％。