[发明专利]用于治疗神经变性的方法

说明书

                          技术领域

本发明涉及环状γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，即N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺在制备用于治疗神经变性、特别是中风后的神经变性、用于改善中风后的日常生活能力(ADL)或用于恢复或至少是促进中风后患者的恢复的药物中的用途。

本发明涉及含有N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺作为活性成分的新的抗神经变性药物组合物。

                         背景技术

已知除神经病学的运动和感觉检查外，一种在中风后患者中评估体格缺陷的方法是根据评估等级例如John Hopkins机能目录(JHFI)或类似的评估等级来定量日常活动能力(ADL)的缺陷，该方法测定患者完成普通操作、特别是保持坐或站立姿势、行走、洗涤、穿衣、脱衣服、进餐、沐浴或上厕所的能力。Robert G.Robinson“中风的临床神经精神病学”，1998，剑桥大学出版社，143、222-225和292-293页举例说明了中风后ADL的评估、损伤以及恢复的需要。

抑郁症是与中风有关的主要病症，在抑郁症的严重程度和ADL损伤的严重程度之间存在相互关系。为了改善ADL的损伤并由此改善中风后的恢复，主要用抗抑郁药对患者进行治疗，根据以上引用的文献，除了所述的抗抑郁治疗外，还没有记载的可促进完全性脑中风的身体或认知力恢复的药物治疗(Robert G.Robinson，上述引用文中第293页)。

环状GABA衍生物、特别是2-氧代吡咯烷衍生物，是在用于改善记忆力和注意力的药物组合物中广泛使用的化合物，是已知的改善记忆和促进智力的药物。该类型的典型药物包括2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)和4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奥拉西坦)。

已知(BE 883791-US 4341790)2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的酰苯胺具有中枢血管活性和镇静特性，并且能够调节代谢和抑制血小板凝集。因此，相信所述化合物可用于治疗脑局部缺血或萎缩性疾病、脑灌注疾病、脑萎缩危象以及脑衰老过程。据报道，在这些2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的酰苯胺化合物中，下式(A)所示的2，6-二甲基酰苯胺，即N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(以下称为奈非西坦)可以在血氧水平降低时有效地延长存活时间并能有效地减轻由于脑病所引起的记忆力下降。

文献中广泛公开了(参见，例如E.Ohtomo等，J.Clin.Exp.Med.Suppl.，1994，170/9，777-816)奈非西坦在改善与脑血管疾病例如中风(脑梗塞或脑出血)有关精神病学疾病中的用途，如BE 883791中所述，该活性是由于奈非西坦对脑灌注的作用所引起的。

已知(K.Hirata等，Brain Topography 1996，8/3，279-284)奈非西坦可以作为脑代谢促进剂来改善中风患者的心理功能损伤，因此证实了BE 883791中所提出的该化合物的代谢调节特性。但是，Hirata等认为心理功能试验的改善并不显著。

此外，已知(US 5886023)奈非西坦可以改善脑血管或由于心理功能衰退所引起的早老性痴呆的症状。

所有这些文献均表明，奈非西坦在损伤的心理功能的对症治疗中的效力是由于其改善脑灌注的能力或其代谢调节特性。在中风后经常可以观察到精神病症状以及认知力的受损，这会对患者以及护理人员产生消极影响。

在上述Ohtomo等的文章中，在中风(脑梗塞或脑出血)后分别施用奈非西坦和安慰剂的两组患者中进行的临床研究的总结果表明，该化合物可以改善精神病症状，但就日常生活能力而言，在两组之间没有显著性的差异。因此，根据这些结果，似乎奈非西坦在改善中风后患者的日常生活能力障碍上是无效的。在该适应症中的积极作用可以提示治疗性地使用药物来从中风中恢复，或者至少是促进从中风的恢复。

                      本发明的公开

现已出人意料地发现，如果在事件后的早期或者最多在中风后的最初6个月内向患有中风后遗症的患者施用奈非西坦，可以观察到日常生活能力障碍的显著改善。

更具体地讲，现已发现奈非西坦可以促进中风后患者的恢复，条件是将所述奈非西坦在事件后的早期或者最多在所述事件后的最初6个月内进行给药。