[发明专利]氨基肽酶抑制剂的应用

说明书

描述

本发明涉及至少一种氨基肽酶抑制剂在生产用于治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物中的应用、相关的药物制剂、鉴定至少一种氨基肽酶抑制剂的方法及鉴定与所述至少一种氨基肽酶抑制剂联合作用的至少一种另外的抑制剂的方法。

氨基肽酶是分解肽的细胞表面酶，它们被不同类型的细胞表达，它们的分子功能是降解生物活性肽等。氨基肽酶的另外的生理功能是(尤其它们的细胞功能)尚未完全证明。最近的研究表明氨基肽酶抑制剂能抑制肿瘤细胞增殖速率和侵入。这种侵入的抑制一般认为是细胞表面相关的氨基酸肽酶的蛋白催化活性的结果，其裂解细胞外基质蛋白，由此肿瘤细胞进入器官，并迁移至其中。一些已知的氨基肽酶抑制剂是放线酰胺素，苯丁抑制素和高苯邻二甲酰亚胺(homophtalimide)型的强抑制剂。

根据J.Yoneda等(临床实验肿瘤转移10，49-59，1992)，苯丁抑制素能阻止IV型胶原降解，因此也阻止肿瘤细胞的侵入。还揭示苯丁抑制素对肿瘤细胞粘附或迁移至细胞外基质没有影响。

在生物药理通报22，1010-1012，1999中，揭示了利用高苯邻二甲酰亚胺型PIQ-22氨基肽酶抑制剂阻止侵入，是由于抑制了细胞伸展的形成，这种抑制的原因尚不明确，而且PIQ-22不可能抑制氨基肽酶N(以下也称CD13)。根据现有技术，体外实验表明，用非特异基质胶分析系统，2个氨基肽酶抑制剂放线酰胺素和苯丁抑制素(抑制CD13)对肿瘤细胞侵入没有影响。对于苯丁抑制素，也未发现在细胞伸展形成中的效果。

特别不利的是目前现有的检测方法不能提供体外状况，这样常常导致不理想的结果，因此单个氨基肽酶抑制剂的效果无法细致观察。通常，还不清楚是否对氨基肽酶的抑制在体内即在病人中对肿瘤是否有作用，以及是否对于某种肿瘤，氨基肽酶的抑制事实上导致相反的效果，即强化了体内的侵入行为。

而且，氨基肽酶抑制剂的已知效果的效应机制完全未知，因此，没有新的物质可开发或鉴别能够特异行使功能，只是因为它们以已知的方式干扰细胞的功能。例如，尚不能肯定氨基肽酶与那些其他的蛋白质相互作用成为一个复合体，并且这种相互作用如何编码复杂的细胞功能。结果是，尚不知道是否以及基于哪种细胞机制这种相互作用被对氨基肽酶的抑制所特异阻断，以及何种新的提示能作为临床利用这些抑制剂的根据，也不知道从这样的抑制剂中开发的任何物质。

因此，本发明的目的是提供一种氨基肽酶抑制剂，其具有预定的及可控的效果行为，其可用于生产用于治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物。本发明的另一个目的是提供一种相应的药物制剂，一种鉴别至少一种这样的氨基肽酶抑制剂的方法，及鉴别与所述至少一种氨基肽酶抑制剂联合作用的至少一种另外的抑制剂。

这些目的之一通过至少一种氨基肽酶抑制剂在生产用于治疗肿瘤疾病和/或免疫疾病的药物中的应用而实现，其中所述至少一种氨基肽酶抑制剂引起侵入的人或动物肿瘤细胞和/或免疫细胞极化阻断，所述阻断通过改变作为存在于肿瘤和/或免疫细胞表面的蛋白质网络成员的至少一种表面蛋白CD13而进行，所述的蛋白质网络包含来自如下一组的多达30个表面蛋白：1.CD4    2.CD8    3.HLA-DR  4.HLA-DQ   5.CD36.CD26   7.CD38   8.CD45RA  9.CD16     10.CD5711.CD56  12.CD7   13.CD54   14.CD58    15.CD13816.CD13  17.CD62L 18.CD71   19.CD11b   20.CD3621 CD29  22.CD49d 23.CD18   24.CD49f   25.CD1926.CD2    27.CD20   28.CD10  29.CD44  30.CD80.