[发明专利]制备鏻盐的方法

说明书

本发明涉及制备3,7,11-三甲基十二碳-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐的方法。

用于合成类胡萝卜素的C₁₅鏻盐通常从乙烯基甲醇通过与三苯膦和强酸(如HCl或硫酸)在质子溶剂中反应而制备(参见，例如，J.Chem.Soc.,1965,2019-2026)。与用于合成维生素A和β-胡萝卜素的前体乙烯基-β-紫罗兰醇不同，在这些标准条件下，只能以很低的产率和很差的E/Z选择性将制备番茄红素的前体乙烯基假紫罗兰醇转化为相应的C₁₅鏻盐。

EP-A-0382067描述了一种方法，其中低级烷酸的C₁₅鏻盐作为一种中间体来制备，因为所述的强酸盐在后面制备番茄红素(副产物)时常常以低产率给出差的E/Z选择性。在加工过程中，烷酸的盐必须在最终的Wittig烯化之前通过离子交换变回为氯化物。为了达到番茄红素的高E/Z比，还需要通过结晶化除去(Z)-鏻盐成分。

DE-A-2729974公开了在乙酸中制备强酸的多烯基三芳基鏻盐水溶液的方法(见实施例3)，但在实施例中未提到3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐。

EP-A-0895997描述了通过3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和磺酸在溶剂中反应制备C₁₅鏻盐的方法。但是，用此方法所达到的C₁₅鏻盐的E/Z选择性仍然不能令人满意。

本发明的目的是提供制备C₁₅鏻盐的方法，其中所得到的3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐具有很高的E含量，并且例如在进一步反应中产生番茄红素时，有很高的E/Z选择性。

我们已经发现，本发明的目的可以通过制备通式Ⅰ的鏻盐的方法来达到，其中取代基相互独立地具有如下意义：R芳基；X选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C₁-C₆-烷酸的有机酸或无机酸的阴离子，该方法通过使通式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C₁-C₆-烷酸的有机酸或无机酸反应来进行，其中为两步法a)先在-20至40℃，优选-10℃至20℃，特别优选0至15℃的温度范围制备式Ⅲ的叔鏻盐，其中基团R和X具有上述意义，以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻盐在40至100℃，优选40至70℃，特别优选42至60℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯鏻盐。

式Ⅱ的醇(3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇)也称为乙烯基-Ψ-紫罗兰醇或乙烯基假紫罗兰醇，并且公开在，例如J.Chem.Soc.1965,2023或EP 382067。它可以通过已知方法从假紫罗兰酮获得。

在式Ⅰ和Ⅲ中R定义的芳基包括在膦和鏻盐中经常出现的那些芳基，如苯基、甲苯基、萘基，它们任选被取代；优选苯基。

与X有关的氢卤酸具体地指氢氯酸和氢溴酸。

术语磺酸指选自n=1至4的C_nH_2n+1-SO₃H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO₃H和CF₃-SO₃H的芳基-和烷基磺酸。优选的磺酸是甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸。

术语C₁-C₆-烷酸指具有1至6个碳原子的直链或支链羧酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。优选的羧酸是甲酸、乙酸和丙酸。

本发明方法的具体方案包括在步骤a)中使用磺酸，优选使用选自n=1至4的C_nH_2n+1-SO₃H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO₃H或CF₃-SO₃H的磺酸，特别优选甲磺酸或乙磺酸，在C₁-C₆-烷酸，优选乙酸或丙酸，特别优选乙酸作为溶剂存在下进行反应。

这通常必须将磺酸加入溶剂中并加入醇类。

为了在此过程中达到高E/Z选择性，特别有利的是用乙酸作溶剂并使用等摩尔量的上述磺酸。