[发明专利]含有亲水的或盐形式的药物的经皮制剂

说明书

本发明涉及经皮制剂，更具体地说，涉及具有改善的皮肤渗透性的经皮制剂，其含有更高浓度的亲水的或盐形式的药物。

近来，新的药物运输系统的开发开始受到人们的注意并成为药物科学的主要部分。开发药物运输系统的目的是提供有效而安全的药物给予和患者的方便。在各种药物运输系统中，基于给药途径的改变的经皮药物运输系统的开发具有重要意义。使用药物如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、雌二醇、东莨菪碱、可乐定、尼古丁、睾酮、芬太尼、妥洛特罗等作为主要成份的基于经皮药物运输系统的制剂已被开发并已上市，且关于使用其它药物的基于经皮药物运输系统的研究已被广泛开展。

与常规口服给药或注射相比，这种经皮药物运输系统具有许多优点。例如，口服给予的药物在胃肠道被吸收，在进入体循环之前，因首过效应而转化为非活性的代谢物，通过首过效应，药物在肝脏中被酶代谢，导致功效降低。特别地，非甾体抗炎药经口服给予，经常导致胃功能障碍，但是通过经皮给予，能够避免首过效应，且胃功能障碍的发生和程度可以被降低。另外，在经皮药物运输系统的情况下，血药水平可以长时间地保持恒定的水平，因而可以防止如在口服给药或注射的情况下因在给药后立即出现的过高血药水平而出现的副作用，对于因半衰期短而需频繁给药的药物，其给药频率可以降低。另外，经皮药物运输系统具有当副作用出现时可以马上停止应用的附加优点。

然而，覆盖在身体表面的皮肤起阻止外界物质进入身体的屏障作用，因而在药物渗透过程中，因皮肤本身充当限速步骤，所以药物的渗透受到限制。因此，除极少数药物如东莨菪碱和硝酸甘油之外，大多数药物经皮吸收足以显示药理作用的量的药物是困难的。另外，已知与一般的药物相比，亲水的或盐形式的药物因其高极性而难以透过皮肤被吸收。

为了解决这一问题，已提出并广泛研究了通过提高经皮药物运输系统中药物的浓度而提高从经皮药物运输系统中分配进入皮肤的药物的量的方法，通过使用低透湿的材料防止汗或水分的释放从而水化皮肤的方法，使用降低对外界物质的屏障功能的渗透增强剂的方法以及使用超声或电流的方法。

另一方面，关于应用于经皮制剂的药物，相对于疏水的或碱性药物，亲水的或盐形式的药物与粘合基质没有好的相容性且显示差的皮肤渗透，因此主要使用疏水的或碱性药物。

然而，将药物转化为盐的形式的原因在于溶解具有极低溶解度的药物，遮蔽不良味道和气味，固化液体药物或改善药物稳定性。因此，在具有不良气味或低稳定性的碱性药物的情况下，开发经皮药物运输系统是困难的。

另外，通常用于经皮药物和药贴的粘合剂应具有足以长时间将制剂贴于皮肤的粘合性质。作为平台，可以列举丙烯酰基、橡胶或硅氧烷压敏粘合剂。在它们中，橡胶和硅氧烷粘合剂与丙烯酸类粘合剂相比是本质上疏水的，因而丙烯酸类粘合剂适于作为亲水的或盐形式的药物的粘合剂。

然而，在丙烯酸类粘合剂中，在几乎亲水的、乳液型丙烯酸类粘合剂的情况下，与过量盐形式的药物混合打破乳化状态，导致粘合剂的沉淀。因而，难于加载足量药物而显示其药理作用，导致难于制备经皮药贴。为了解决上述问题，已有尝试将增溶剂如聚乙二醇、甘油加入丙烯酸类粘合剂，或者将亲水的聚乙烯吡咯烷酮引入丙烯酸类粘合剂，以使亲水的或盐形式的药物被加载入粘合剂层。例如，可以列举以下专利。

美国专利第5252588号描述了乙哌立松、托哌酮或其盐通过使用丙烯酸类粘合剂和通过加入交联聚乙烯吡咯烷酮而被配方成经皮制剂，所述丙烯酸类粘合剂中引入有聚乙烯吡咯烷酮。

日本特许公开JP7145048A公开了通过使用N—乙烯基—2—吡咯烷酮和通过加入聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮制备胍那苄和胍法辛的盐的经皮药贴，N—乙烯基—2—吡咯烷酮是丙烯酸树脂的一种单体。

国际专利公开WO200006659A1的特征在于在水分存在下显示高的皮肤渗透性的药物通过经皮途径给予，这是通过使丙烯酸类粘合剂含有多元醇如甘油、丙二醇、1，3—丁二醇、双甘油、一缩二丙二醇、1，2，6—己三醇、山梨糖醇、聚乙二醇和季戊四醇的液体物质而实现的。

然而，增溶剂的简单加入引起丙烯酸类粘合剂性质的变化，导致皮肤粘连的消极效应。由于多数增溶剂是亲水的，与丙烯酸类粘合剂的相容性不好，因此难于选择合适的增溶剂。另外，这种增溶剂的过度使用可能导致皮肤刺激。

本发明的发明者进行了广泛的研究以开发具有改善的皮肤渗透同时包含更高浓度的亲水的或盐形式的药物的经皮制剂，结果是，基于以下发现完成了本发明：所述目的可以通过使用具有聚环氧乙烷或聚环氧乙烷一甲基醚侧链的丙烯酸类粘合剂作为所述制剂的粘合剂而实现。