[发明专利]N－正丁基苯甲酰－2－磺酰内亚胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种合成N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺的方法，就是利用相转移催化剂在固液两相中，用含有结晶水的邻磺酰苯甲酰亚胺钠一步合成N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺。N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺为具有下列结构式的一种白色晶体。

制备N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺的现有的技术是烷基化试剂与事先粉碎干燥处理好的邻磺酰苯甲酰亚胺钠反应，比本发明多粉碎和干燥两道工序，费工费时也不经济。

针对现有技术的缺点，本发明提出了一种生产N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺的改进方法。按照本发明，该化合物是直接用含结晶水的邻磺酰苯甲酰亚胺钠和烷基化试剂反应而制得。

本发明所用的相转移催化剂为四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇、阳离子交换树脂等，优选的是四丁基溴化铵。催化剂用量为2％～7％摩尔，优选为5％摩尔。

本发明所用的烷基化试剂为溴代正丁烷，该烷基化试剂与邻磺酰苯甲酰亚胺钠的摩尔比为0.7～1.4，优选比值1.1。

本发明的反应所需时间比现有技术所需的时间要短得多，简化了纯化手续，使操作更简便易行。

本发明的N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺的产率高达95％以上。而现有技术要用事先粉碎干燥好的邻磺酰苯甲酰亚胺钠的产率为86.2％(钟琦，化学试剂198810(1)47～48)和90％(Celso F.Perez,Organic Prepartions and Procedures INT16(1)37～41,1984)。

本发明的反应进程不需要另外监测，例如薄层色谱监测反应是否进行完全。而本发明则根据在反应过程中出水量确定反应进程。省去另外检测的操作。

本发明另一优点是反应产率高，产率一般在96％～98％之间，产品纯度亦高，98％～99％,mp39～41℃。

反应在四口瓶中进行，该四口瓶装有搅拌器、温度计、分水器和回流冷却器。

实施例一：

在装有搅拌器、温度计、分水器和回流冷却器的1000毫升四口瓶中加入邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐(C₇H₄O₃NSNa·2H₂O)121克(0.5mol)，甲苯350毫升，加热回流，当分出水接近18毫升后，停止加热，当反应液温度降到80℃以下后，分别加入四丁基溴化铵(TBAB)8克，溴代正丁烷54毫升，加热回流反应12小时，停止加热，当反应混合液降到85℃以下后，加水100毫升，搅拌30分钟，静置分层、分去水层。油层减压蒸去甲苯后，减压精馏，收集134～136℃/23-30Pa馏分，得产品117克，mp40～41℃，产率97.4％。

实施例二：

在装有搅拌器、分水器、温度计和回流冷却器的1000毫升四口瓶中，加入邻苯甲酰磺酰内亚胺钠盐(C₇H₄O₃NSNa·2H_aO)242克，甲苯650毫升。加热回流三小时，分出35毫升水后，停止加热，反应液温度降到80℃以下后加入十六烷基三甲基溴化铵(HTMAB)18克，溴代正丁烷110毫升。加热回流十二小时，停止加热，降温到85℃以下后，加水200毫升，搅拌30分钟后，静置分层，弃去水层，油层减压蒸去甲苯，减压精馏，收集134～136℃/25～30Pa溜分，得产品227.1克，产率95％。mp40℃～41℃。

实施例三：

测定N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺促渗效果。

用φ=75％乙醇配制1.67GBq·L^-13H-小檗碱的对照液，取1.92mL³H-小檗碱对照液加入80μL氮酮配制成φ=4％的氮酮药液，用同样方法配制含φ=4％的N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺药液。取小鼠10只，背部用脱毛剂脱毛，裸露出皮肤，取1.5cm×1.5cm纱布平展地铺在脱毛小鼠的背部，取³H-小檗碱对照液100μL均匀涂布于纱布上，然后用胶布固定，分别于0.5、1、2、4、6、12、24小时从小鼠眶静脉取血20μL置于小试管中，加入甲酸、H₂O₂各100uL，在60℃消化30min。取消化液100uL加入已测好本底并加有7mL闪烁液的闪烁瓶中，置于液闪谱仪中测量，测量10min，以F_tSIE为淬灭校正因子进行DPM复原。用同样方法重复测定φ=4％氮酮与φ=4％N-正丁基苯甲酰-2-磺酰内亚胺样品组，其结果如表1。