[发明专利]人体骨组织生物工程支架制品及其制备方法和用途

说明书

发明领域

本发明涉及一种作为人体骨组织生物工程支架制品的复合材料制品，更具体地说涉及作为具有人体骨组织再生诱导活性的人体骨组织生物工程支架制品的新型医学微颗粒复合材料制品，及其制备方法和在骨组织生物工程中的用途。

发明背景

人体骨组织生物工程学是以可被吸收的生物材料作为支架制品引导自体骨再生的过程。生物材料支架制品的理化特性及其三维架构是直接影响骨组织再生的关键。基于生物材料分子相容学的标准，用于人体移植装置或生物组织工程支架制品的材料不仅须具有安全性，还须同时具有在细胞及分子水平上诱导人体相关组织再生并重建相关生理机能的生物活性(Chou等，J Cell Sci.1995 108：1563-1573；Chou等，J Biomed Mater Res.1996，31：209-217；Chou等，J Biomed MaterRes.1998 39：437-445)。

现有技术中，支架制品材料组合的选择多为天然胶原，磷酸钙，或有机聚合物。天然胶原(Pachence和Kohn，Biodegradable pilymersfor tissue engineering in Principles in Tissue Engineering，1997，p273-293)具有成本高，物理性能差、易传播病菌及诱导人体自身超敏反应的潜在缺点。磷酸钙(Kukubo等，J Mater Science 198520：2001-2004；Feinberg等，Shanghai Journal of Stomatology 20009：34-38；88-93)具有伸缩性差的缺点，且不具有诱导人体骨组织再生的生物活性(Chou等，Biomaterials 1999 20：977-985)。有机聚合物聚乳酸(简称PLA)、聚羟基乙酸(简称PGA)或PLA与PGA复合物(简称PLGA)(Hubel，Bio/Technology 1995 13(6)：565-576；Thomson等，Polymer scaffold processing in Principles in Tissue Engineering1997 p273-293；Cao等，Plast Reconstr Surg.1997 100：297-304；Minuth等Cell Tissue Research，1998 291(1)：1-11；翁雨来等，上海口腔医学2000年6月，第9卷第2期，94-96页)亦具有多项缺点：聚合物降解过程中游离出的酸性降解物能引起人体组织的炎性反应和异物反应而影响骨组织再生，同时，此类聚合物不具有诱导人体骨组织再生的生物活性。现有技术中，亦有将某些生物活性蛋白如细胞结合蛋白或骨诱导蛋白等嫁接到非活性的聚合物支架制品上的尝试(Barrea等，Macromolecules 1995 28：425-432；Ugo and Reddi，Tissue engineering，morphogenesis，and regeneration of theperiodontal tissue by bone morphogenetic proteins 1997)，但其高成本、嫁接蛋白的不稳定性和分布不均匀性、以及支架制品产品不宜消毒等多项缺点使其难以在临床实施。美国专利5977204公开了一种以有机聚合物与生物玻璃合成的复合材料支架制品，其中的生物玻璃材料最先公开于美国专利4103002，其硅钙磷组合的特性是加强材料与人体骨组织的吻合，而非旨在诱导骨组织的再生。实际上，美国专利5977204和4103002中均未明确设定硅的骨诱导活性，又没有明确设定钙和磷的协同诱导作用，而且，此两专利中的材料均含有钠。事实上钠对骨的生成不具有任何诱导作用。因此，根据生物材料分子相容学的标准，美国专利5977204要求保护的支架制品材料组合不具备明显地诱导骨再生的生物活性。另外，此专利公开的以有机溶剂制作此复合材料支架制品的过程会给人体带来潜在的细胞毒性。美国专利6051247公开了一种美国专利4103002的生物玻璃与多聚糖(如葡聚糖)的复合材料用以人体骨缺损的修复，但是此类复合材料仅用于制成糊剂或油灰状，不适用于制作具有精密三维结构和一定承压性能的医学生物组织工程支架制品。另外，此复合材料的生物玻璃组合亦不具备骨再生诱导作用。上述美国专利5977204，4103002和6051247中采用之生物玻璃颗粒直径均大于70微米，如此大直径的颗粒会明显影响复合材料的物理性能，并使支架制品复合材料降解过程中无机元素释放的不均匀。美国专利4192021和5017627公开了一种以有机聚合物与磷酸钙组成的复合材料作为骨修复的支架制品材料，但此类复合材料不具有骨诱导性能，而且其支架制品结构设定的微孔率和孔径不足以形成骨细胞的植入和再生。美国专利5552454公开了一种以磷酸钙涂层于有机聚合物颗粒外的复合材料，此类设计既不具备骨诱导作用，又不具备医学生物工程支架制品特定三维结构的精密设计与实施。