[发明专利]一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D－(－)－苏式1－R－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法

说明书

本发明涉及一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的方法。进一步说是一种从取代的苯丝氨酸酯的拆分废液经纯化得到纯的L型异构体，经D型反转和氟代制备D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的简便方法。

氯霉素、甲砜霉素及氟康尼等药物是一类广谱抗菌素，特别是对革兰氏阴性菌抑制效果好。合成这一大类药物通常涉及D，L-型-1-R-取代苯基-2-氨基丙二醇或D，L型取代苯丝氨酸酯的拆分，其中只有D-型异构体是合成上述药物的前体，L-型异构体被废弃(Cutler，R.A.，et al，J.Am.Chem.Soc.，74,5475，1952；Tetra.Letts.，5561，1988)，至今没有发现有效利用L型异构体的方法。在世界范围内，这类抗生素及其中间体的用量在万吨以上，每年数以万吨的L-异构体被废弃，不能得到合理利用，造成极大的浪费。所以，人们一直在寻找。充分合理地利用L-型取代苯丝氨酸酯的方法，从而降低药品成本，造福于人类。

本发明的目的是提供一种从L型取代苯丝氨酸酯制备D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的方法。系从工业生产中的拆分废液中提取和纯化的L型取代苯丝氨酸酯为原料，并将L-型异构体转化为噁唑啉环化物；进而转化为高附加值的D-(-)-苏式-1-R-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇。

本发明的方法是从工业生产中的拆分废液中提取和纯化L型取代苯丝氨酸酯1，并以1为原料经酰化环合和异构化反应生成D-(-)-苏式-(4S，5R)-2-R取代苯基-4-R₁氧酰基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2b，2b经还原可获得D-(-)-苏-(4S,5R)-2-R₂-4-羟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2c，2c经氟化反应得D-(-)-苏-(4S,5R)-2-R₂-4-氟甲基-5-R取代苯基-2-噁唑啉2d，上述2c化合物的羟基还可方便地转化为其他卤素、醚、酯等基团，将2d化合物水解开环即能生成D型-1-R取代苯基-2-氨基-3-氟-1-丙醇3。最后经过酰化反应，合成得到D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇4a。

本发明的方法还可用下述反应式表示：其中，R在整个多步反应中是不变的，R＝NO₂，CN，R⁴SO₂，R⁴SO，CF₃，R¹是C_1-8的烷基，R²是芳基或R¹，R³是COOR¹或CH₂Y，Y是羟基或卤素，所述芳基是苯基，卤代苯基，C_1-8的烷基取代苯基，所述R⁴是C_1-8的烷基。

用本发明的方法从拆分废液中提取和纯化化合物1，并由化合物1合成D-(-)-苏式-1-R取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇，可以分别通过下述步骤实现。

在极性溶剂中，化合物1与分子式为R²COX的酰卤在-20℃至10℃反应0.2～10小时，推荐反应时间为1～5小时，反应中若加入氮原子上含有孤对电子的化合物将有利于反应的进行。反应毕，抽干溶剂后再加入极性溶剂，或经减压除去过量酰卤或不经任何处理，加入二氯亚砜在室温至80℃下继续反应0.2-10小时，获得化合物2a。所述的L型取代苯丝氨酸酯1、酰卤、氮原子上含有孤对电子的化合物和二氯亚砜的摩尔比为1∶0.8～1.5∶0～5∶0.5～3，推荐摩尔比依次为1∶0.8～1.2∶0.04～4∶0.5～2。