[发明专利]新的芳基或杂芳基喹啉基膦酸化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的芳基或杂芳基喹啉基膦酸化合物，其制备方法及含有它们的药物细合物。

现有技术描述了一类通过阻碍AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)/红藻氨酸酯受体的初始激活而具有阻碍兴奋性氨基酸(EAA)的兴奋性和毒性作用的能力的化合物(EP0640612)。它们的用途通过抑制病理学现象特别是与兴奋性氨基酸的神经传导途径的超活化相关的神经中毒现象而得到认识。

申请人发现具有新颖结构的新化合物具有比现有技术化合物更强的非-NMDA拮抗剂的特性。因此这些化合物是新的，是用于急性和慢性治疗与那些氨基酸有关的神经性和心理性疾病的强有力的潜在治疗试剂，例如，诸如脑血管意外的变性疾病，大脑或脊椎创伤，癫痫，诸如阿尔茨海默氏病的慢性神经变性疾病，精神分裂症，肌萎缩性脊髓侧索硬化或亨廷顿舞蹈病。

更明确地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其对映体和非对映异构体和其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：

其中，

R¹代表卤原子或三氟甲基，

R²代表芳基或杂芳基，

R³和R⁴可以相同或不同，代表氢原子，或烷基，环烷基，芳基或芳烷基或基团，

(其中R⁵和R⁶可以相同或不同，代表氢原子或烷基环烷基或芳基)，

可以这样理解：

-烷基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，

-环烷基可理解为是指包含3-8个碳原子的环状烷基，

-芳基可理解为是指苯基，萘基或联苯基，它们可能是非取代的基团或被1-3个选自烷基，环烷基，烷氧基，多卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，SO₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)和卤原子的基团所取代。

-杂芳基可理解为是指含有5-10个环原子和含有1-3个选自氧。氮和硫的杂原子的单或二环芳香基团，杂芳基可以通过碳原子或氮原子(如果有一个的话)与携带它的苯环相连，且可以是非取代的或是被1-3个选自烷基，环烷基，烷氧基，多卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，SO₂NR⁷R⁸(其中R⁷和R⁸的定义同前面)和卤原子的基团所取代。

药学上可接受的酸中可提及的非限制性实例有盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。

药学上可接受的碱中可提及的非限制性实例有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。

本发明优选的化合物为式(Ⅰ)的化合物，其中R¹代表氯原子或三氟甲基。

优选的R2为苯基，萘基，联苯基，这些基团可以是非取代的或取代的，特别是被卤原子或CF₃,NO₂，烷基或SO₂NH₂取代。

或吡咯或噻吩基。

更优选地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中R³和R⁴同时代表氢原子。

更特别地，本发明涉及的式(Ⅰ)的化合物是：

★(7-氯-2-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸，

★(7-氯-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸。

本发明还涉及制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物为原料：

其中，R¹与式(Ⅰ)中的定义相同，

式(Ⅱ)化合物在诸如吡啶的碱存在下与式(Ⅲ)的化合物缩合：

得到式(Ⅳ)的化合物：

其中R¹的定义与前面相同，

式(Ⅳ)化合物在催化量的哌啶存在下环化得到式(Ⅴ)的化合物：

其中R¹的定义与此前相同，

式(Ⅴ)化合物与硝酸和硫酸的混合物反应得到式(Ⅵ)的化合物：

其中R¹的定义与此前相同，

式(Ⅵ)化合物用钯/碳在氢气存在下或在稀的醇介质中用铁还原得到式(Ⅶ)的化合物：