[发明专利]二氮杂环庚烷衍生物或其盐

说明书

本发明涉及用作药物特别是活化血液凝固因子X抑制剂的二氮杂环庚烷衍生物或其盐，还涉及这样的药物。

近年来，随着生活方式的欧美化和老龄人口的增加，患有包括心肌梗塞、脑血栓形成和外周动脉血栓形成的血栓栓塞性疾病的患者数目逐年增加，对其治疗的社会重要性也日益增加。与溶栓治疗和抗血小板治疗一样，抗凝治疗在治疗和预防血栓形成中成为医学治疗的一部分(Sogo Rinsho,41:2141-2145,1989)。特别在预防血栓形成上，能经受长期给药的安全性和抗凝活性的精确、恰当表达是必须的。华法林钾在世界上使用频率高，因为系口服抗凝剂，但此药在临床上极难使用，因为基于其作用机制的性能，难以控制其抗凝能力(J.Clinical Pharmacology,32,196-209,1992；和N.Eng.J.Med.,324(26),1865-1875,1991)，从而对开发更有用和更容易使用的抗凝剂投注了更大的关注。

凝血酶控制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，这是凝血的最后一步，也与血小板的激活和聚集密切相关(S.Matsuo编著、Gakusai Kikaku出版的“T-PA和Pro-UK”，第5-40页，“血液凝固”,1986年)其抑制剂作为药物开发的目标成为抗凝剂研究的中心。但是，由于其口服给药生物利用度低及安全上的问题，可口服的凝血酶控制剂至今尚未进入市场(Biomed.Biochim.Acta,44,1201-1210,1985)。

活化血液凝固因子X是位于外源性和内源性凝血级联反应的连结点和位于凝血酶上游的关键酶，因此可能此因子的抑制比凝血酶抑制更有效，这种抑制剂可以特定的方式抑制此凝血系统(THROMBOSIS RESEARCH(19),339,1980)。

作为具有活化凝血因子X抑制作用的化合物，脒基萘基烷基苯衍生物或其盐是已知的(待批日本专利No.208946/1993；Thrombosis Haemostasis,71(3),314-319,1994；和Thrombosis Haemostasis,72(3),393-396,1994)。

WO96/16940中提到下式所示脒基萘基衍生物或其盐是具有活化凝血因子X抑制作用的化合物(现有技术1)。(关于结构式中的符号参见该公报)。

WO99/00121、WO99/00126、WO99/00127、WO99/00128、WO00/39111、WO00/39117和WO00/39118中提到下式所示苯二酰胺衍生物等是Xa抑制因子(现有技术2)。(关于结构式中的符号参见该公报)。

WO99/32477中提到下式表示的范围广泛的化合物作为抗凝剂(现有技术3)。(关于结构式中的符号参见该公报)。

本发明者制备了下式(Ⅰ)所示二氮杂环庚烷衍生物或其盐，发现其具有极佳的活化凝血因子X抑制作用，特别是口服给药具有极佳的活性，在此基础上完成了本发明。

因此，本发明涉及下式(Ⅰ)所示二氮杂环庚烷衍生物或其盐，还涉及含所述化合物作为有效成分的药物组合物，特别是活化血液凝固因子X抑制剂。上述结构式中的符号具有如下意义：A环和B环：相同或不同地各为可具有1-3个取代基的芳基或杂芳基；

X¹:-C(=O)-NR²-或-NR²-C(=O)-；

X²:-C(=O)-NR³-或-NR³-C(=O)-；

R：氢原子、卤原子、低级烷基或-O-低级烷基；

R¹、R²和R³：相同或不同地各为氢原子或低级烷基。

本发明的化合物(Ⅰ)与现有技术1提到的化合物结构不同之处是具有二氮杂环庚烷部分和四环部分，二氮杂环庚烷的氮原子直接连接B环。本发明的化合物(Ⅰ)与现有技术2提到的化合物结构不同之处是具有二氮杂环庚烷部分。而且，现有技术3中，未具体提到具有二氮杂环庚烷部份的化合物。因此，本发明的化合物(Ⅰ)在化学结构上的特征是二氮杂环庚烷基芳基或二氮杂环庚烷基杂芳基经酰胺键连接于苯环，所述苯环再经酰胺键连接于芳基或杂芳基，此外，所述苯环还具有OH基。

本发明的化合物(Ⅰ)详细阐述如下。