[发明专利]用于与细胞外基质退化相关疾病的含有抗坏血酸盐和赖氨酸的协同组合物

说明书

本申请涉及用于预防和治疗与细胞外基质退化相关的疾病或病态的物质和组合物，所述疾病或病态如包括但不限于退化性疾病，特别是动脉粥样硬化、癌症、感染或其他炎性疾病。

由哺乳动物排卵研究表明促性腺激素、前列腺素和某些其他物质刺激卵巢基质中的卵泡细胞释放血浆酶原激活剂(PA)(Strickland，S.，等人(1976)J.Biol.Chem.751：5694-5702)(图1)。然后，PA刺激血浆酶原细胞外活化为血浆酶。已知血浆酶使前胶原酶活化为胶原酶，胶原酶再降解胶原。

在病理条件下，PA也以类似于被激素刺激的卵泡细胞的方式通过癌细胞、巨噬细胞和病毒转化的细胞分泌(Unkeless等人(1974)J.Biol.Chem.249：4295-4305)(图2)。发现在转移的肺肿瘤中PA具有高的浓度(Skriver等人(1984)J.Cell Biol.99：753-758)。也发现PA与各种人肿瘤以及肾和膀胱癌有关(Corasanti等人(1980)J.Natl.Canc.Inst.65：345-351；Ladehoff，A.(1962)Act.Path.Micro.Scand.55：273-280)。

提出调节该机制的具体角色为脂蛋白(a)(Lp(a))，为一种低密度脂蛋白样颗粒，运载独特的糖蛋白，称作脱辅蛋白质(a)(apo(a))。提出该颗粒参与伤口愈合和一般细胞的修复(Brown，M.等人(1987)Nature 330：113-114)。apo(a)的cDNA序列显示与血浆酶原具有明显的同源性，具有多个重复的kringle 4、一个kringle 5和蛋白酶区域。同种型apo(a)在300到800kDa范围内改变并且区别主要在其kringle 4结构的遗传决定的数目上(McLean，J.W.等人(1987)Nature 300：132-137)。尽管apo(a)没有类似血浆酶的蛋白酶活性(Eaton，D.L.等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3224-3228)，但表明有丝氨酸蛋白酶活性(Salonen，E.等人(1989)EMBO J.8：4035-4040)。

尽管其缺乏功能同源性，与血浆酶原强的结构类似性在Lp(a)生理和病理作用的研究中是决定性的。象血浆酶原一样，Lp(a)显示与赖氨酸-琼脂糖结合，固定纤维蛋白和纤维蛋白原并且固定内皮细胞上的血浆酶原受体(Harpel，P.C.等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：3847-3851；Gonzalez-Gronow，M.等人(1989)Biochemistry 28：2374-2377；Miles，L.等人(1989)Nature 339：301-302；Hajjar，K.A.等人(1989) Nature339：303-305)。而且，Lp(a)显示与动脉壁的其他成分如纤维结合素和糖胺聚糖结合。然而，很少了解这些结合的具体性质。发现在癌症、动脉粥样硬化和其他疾病中Lp(a)血浆水平升高。相反地，低浓度抗坏血酸盐与这些疾病的高发病率有关(Knox，E.A.(1973)Lancet，i.e.1465-1467；Wright，L.C.等人(1989)Int.J.Cancer 43：241-244)。基于这和其他观察，暗示Lp(a)是一种抗坏血酸盐的替代品(Rath，M.&L.Pauling(1990)Poc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6204-6207)。

对减少细胞外基质降解，特别是分别因血浆酶诱导的和游离基诱导的蛋白分解和纤维蛋白溶解的治疗组合物存在有需要。特别有价值的应当是同时减少降解和增强胶原合成(细胞外基质的主要成分)并因此有助于防止增殖疾病的组合物。

提供一种用于治疗起因为细胞外基质破坏的退化疾病的药物组合物，包括以足以减少介导胶原酶产生的血浆酶-和游离基-的量将含有至少一种纤维蛋白溶解抑制剂的治疗组合物给予需要这种治疗的受体。本发明另一方面是含有适于增强胶原合成的激活剂的组合物。

本发明的另一方面提供一种含有抗坏血酸盐和可有可无的一种或多种抗氧剂的组合物。整个说明书和权利要求书中的术语抗氧剂打算排除本身为强抗氧剂的抗坏血酸盐。

作为本发明的一个方面也提供一种治疗组合物，其中含有足以减少介导胶原酶产生的血浆酶-和游离基-量的至少一种纤维蛋白溶解抑制剂、一种胶原合成激活剂、抗坏血酸盐和可有可无的一种或多种抗氧剂。

考虑下列附图和本发明实施方案的详细说明会更容易理解本发明的这些和其他方面。