[发明专利]米非司酮胶丸及其制备方法

说明书

本发明是关于含有米非司酮等药理活性组份的胶丸及其制备方法。属于制药技术领域。

米非司酮(mifepristone,RU486)，其化学名为：11β-[4-(N,N-二甲胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮1.3。是一种受体水平抗孕激素，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促宫颈成熟的作用。在临床上已被广泛用于抗早孕及催经止孕，具有良好的效果。作为抗早孕药，米非司酮可适用于终止停经49天内的妊娠。

作为一种较为新型的子宫内膜孕酮受体拮抗剂，米非司酮具有使用方便、安全，及抗早孕的成功率较高的优点。但是，由于米非司酮是一种疏水性的难溶性物质，口服后在胃肠道的吸收性较差，生物利度低，仅为30～40％。

许多难溶性药物制成固体口服制剂后，由于它们的溶解度都很小，导致口服后吸收较差，生物利用度低，难以达到预期的临床疗效。为达到预期的临床疗效，常不得不加大剂量。解决该问题的途经之一，是将这类药物制成胶丸，由于胶丸是由亲水性的明胶胶皮包裹着液状的疏水性难溶药物所组成，经口服后能很快在消化道内崩解，并迅速释放出活性物质(省掉了药物在体内溶解的过程)，从而获得了较高的生物利用度。根据实验证实，几种口服剂型的生物利用度，以含溶液状内容物的胶丸为最好，其次为含混悬液的胶丸，再次是为含颗粒的硬胶囊，最差为片剂及包衣片。

米非司酮是一种疏水性的难溶性的药物。为了提高米非司酮的溶出，本发明研制出了一种新的米非司酮剂型：即米非司酮胶丸。该胶丸是以米非司酮为主药，配以提高药物溶出的非离子型表面活性剂及其它水溶性或脂溶性赋型剂而制得的高生物利用度胶丸。

研制米非司酮胶丸的目的就是试图通过剂型的改变来改变米非司酮片剂口服后吸收差，生物利用度低等问题。通过改变剂型，使其能达到生物利用度高，剂量小，不良反应少的特点。

本发明的目的也在于提供一种制备上述米非司酮胶丸的方法。

本发明所研制的这种米非司酮胶丸，选用可增加其亲水性并可促进人体吸收的表面活性剂，及非水但能与水混合成一相的液状基质聚乙二醇(PEG)作为米非司酮的载体，制成米非司酮胶丸。由于胶丸所包裹内含物是液体状，故在体内崩解后，药物迅速广泛地粘附于组织表面，有利于促进活性物质的吸收，故有较高的生物利用度。这样制得的米非司酮胶丸是一种较为理想的口服制剂。

本发明所研制的这种米非司酮胶丸制剂，是一种内含具有药理活性组份液体溶液的胶丸。胶丸由内含的具有药理活性组份的液体溶液和外包裹材料，按照普通的胶丸制备工艺制成。

内含的具有药理活性组份的液体溶液，含有药理活性组份，例如米非司酮。该米非司酮溶液由米非司酮原料及辅料制成。按照所用辅料的不同，可把制得的胶丸分为油剂和水剂两种。

对于米非司酮胶丸水剂，所用的辅料包括：

用来溶解米非司酮的溶剂，例如，丙二醇、乙醇等低级醇；

增加药物亲水性的增溶剂，例如，吐温-20等表面活性剂；

液状药物的载体，例如，聚乙二醇-400。

上述各主要辅料的作用是：丙二醇、乙醇等低级醇作为溶剂，以增加米非司酮的溶解度；吐温-20表面活性剂作为增溶剂，以增加药物的亲水性，促进米非司酮在体内的吸收；聚乙二醇-400作为液状药物的载体。

对于米非司酮胶丸油剂，所用的辅料包括：

用来溶解米非司酮的溶剂，例如，亚油酸；

增加药物亲水性的增溶剂，例如，吐温-80等表面活性剂；

抗氧剂，例如，维生素-E。

上述各主要辅料的作用是：亚油酸作为溶剂，以增加米非司酮的溶解度；吐温-80表面活性剂作为增溶剂，以增加药物的亲水性，促进米非司酮在体内的吸收；维生素-E作为液状药物的抗氧剂，增加其稳定性。

胶丸的外包裹材料是明胶，或其他临床上可接受的胶丸外包裹材料。

用明胶作为胶丸外包裹材料时，可以加入甘油，作为柔软剂；以根据需要调节胶丸的柔软度。

本发明所研制的这种米非司酮胶丸水剂，以每1000粒胶丸计，含米非司酮2～15克；丙二醇16～120克；吐温-20为20～150克；其余为聚乙二醇-400；

例如，以每1000粒胶丸计，含米非司酮5克；丙二醇40克；吐温-20为50克；其余为聚乙二醇-400。

或者，米非司酮胶丸水剂以每3000重量份计，含米非司酮40重量份，乙醇180重量份，丙二醇90重量份，吐温-20为150重量份，蒸馏水20重量份，聚乙二醇-400加到3000重量份。每颗米非司酮胶丸水剂含有的米非司酮为2～15毫克。