[发明专利]提高认识力的吡唑并[1,5－d][1,2,4]三嗪化合物

说明书

本发明涉及一类取代的吡唑并三嗪衍生物以及它们在治疗中的用途。更详细地说，本发明涉及取代的吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪衍生物，所述衍生物为含有α5亚基的GABAA受体的配体并因此用于需要提高认识力的治疗。

对于主要的抑制性神经递质，γ-氨基丁酸(GABA)，受体主要分为两类：(1)GABA_A受体，该受体为配体门控离子通道超家族的成员，和(2)GABA_B受体，该受体为G-蛋白质连接的受体超家族的成员。自从第一个编码单个GABA_A受体亚基的cDNAs被克隆，哺乳动物科的已知成员数量已经增加到十三个(六个α亚基，三个β亚基，三个γ亚基和一个δ亚基)。可能还有另外的亚基有待发现；可是，自1993年起就未曾有过报道。

虽然，对GABA_A受体基因家族的差异的认识表示我们对这种配体门控离子通道的了解朝前跨了一大步，但是对亚型差异的认识程度仍然在初级阶段。已经表明对于形成一个完整的功能性GABA_A受体，一个α亚基、一个β亚基和一个γ亚基组成最小的必要条件，所述受体通过使cDNAs瞬时转染入细胞中来表达。如上所述，也存在一个δ亚基，但在天然的受体中显然是不常见的。

通过电子显微镜研究受体的大小和直观显示推断，如同配体门控离子通道家族的其它成员，天然的GABA_A受体以五聚体形式存在。从所有十三个组成成员中选择至少一个α、一个β和一个γ亚基容许可能存在超过10,000种五聚体亚基的组合。而且，这种计算忽略了其它的排列，如果对离子通道周围亚基的排列(即对于一种由五种不同亚基组成的受体会有120种可能的变化)不加限制，则所述其它的排列应是可能的。

存在的亚型受体集合(assemblies)包括α1β2γ2、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ和α4βδ。在大鼠中含有一个α1亚基的亚型集合存在于大脑的大部分区域并且占GABA_A受体的40％以上。在大鼠中含有α2和α3亚基的亚型集合大约分别占GABA_A受体的25％和17％。在大鼠中含有一个α5亚基的亚型集合主要是海马的并占受体的约4％。

一些GABA_A受体的特征性质是存在许多调节位点，大多数探测的调节位点为苯并二氮杂_(BZ)结合位点，抗焦虑药如地西泮和替马西泮通过该位点发挥它们的作用。在克隆GABA_A受体基因家族前，基于放射性配体结合的研究，所述苯并二氮杂_结合位点历来被细分为两种亚型，BZ1和BZ2。已表明BZ1亚型在药理学上等价于含有与β2和γ2组合的α1亚基的GABA_A受体。这是最丰富的GABA_A受体亚型，代表大脑中所有GABA_A受体的几乎一半。

许多痴呆性疾病如早老性痴呆的特征在于患者的认识能力的进行性退化。在需要此种治疗的患者，例如患有痴呆性疾病的患者中，提高认识能力无疑是迫切需要的。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中报道苯并二氮杂_受体反(inverse)激动剂β-CCM提高在Morris水迷宫中的空间学习能力。可是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂_受体反激动剂是前惊厥剂(proconvulsant)，显然它们不能用作人类的认识力增强剂。

然而，现在我们发现，获得具有认识力增强作用的药物是可能的，所述药物可在具有前述的较低前惊厥剂作用的危险下，与苯并二氮杂_受体部分或完全反向激动剂一起使用。

现在已经发现使用α5受体部分或完全反激动剂可以提供一种药物，该药物可以用于提高认识力，而且前惊厥活性降低或消失，所述α5受体部分或全部反激动剂在α1和/或α2和/或α3受体结合位点上相对没有活性。也可以使用在α1和/或α2和/或α3上没有失去活性，但在功能上选择α5的α5反激动剂。优选既选择α5又在α1、α2和α3受体结合位点没有活性的反激动剂。

本发明提供一种式I化合物或其盐：其中