[发明专利]2－(4,6－二甲基嘧啶基－2－氧基)－3－[2－(3,4－二甲氧基苯基)乙氧基]－3,3－二苯基丙酸钠及其作为内皮素拮抗剂的用途

说明书

本发明涉及式(I)化合物的固体结晶形式：

WO 98/09953中描述了通式(A)的吖嗪基氧基-和苯氧基-二芳基羧酸衍生物：

及其作为混合ET_A/ET_B内皮素受体拮抗剂的用途。表2描述了一种具有极好的ET_A和ET_B受体亲合性，以外消旋物且，特别是，以S-对映体形式的化合物(I-445)。I-445的结构由式(B)给出。

在实施例14中描述了I-445的合成。此物质的提纯包括在乙醚中溶解该游离酸并用1 M NaOH水溶液提取，而后再用1 M HCl转变为游离酸并结晶。

然而，人们发现化合物(I-445)很难在工业规模进行制备，尽管其具有极好的药理作用。为达到制药目的要求的超过99.5％的高纯度是很困难的。此外，人们发现该物质在干燥期间可形成特别高的静电电荷。

因而本发明的目的在于提供一种具有类似于I-445所显示的药理学内皮素拮抗效果，但不具有I-445在提纯和加工中的缺点的化合物。

现在我们发现式(I)的化合物2-(4，6-二甲基嘧啶基-2-氧基)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-3，3-二苯基丙酸钠可实现此目的。式(I)的化合物具有与I-445相同的活体外对ET_A和ET_B受体的受体亲合性。这里，S-构型为更有效的对映体，因此构成发明的优选实施方案。

化合物(I)可以通过本领域技术人员所熟知的方法由已知化合物I-445获得。关于I-445的制备可参照文献WO 98/09953，其内容在此引入作为参考。通过羧酸与适当的强碱进行脱质子化而引入钠作为平衡离子可取得良好的结果。尤其适宜的是氢氧化钠。做为选择也可以使用醇钠，结果类似。

可以使钠盐结晶的适当的溶剂为醇类，在其中可加入其它极性稍小的溶剂，例如，异丙醇与MTB醚的混合物。

可以在-20至+100℃的温度范围进行盐形成反应，优选在室温至60℃的温度范围。超出此范围的反应温度不会在某种程度上使产率提高。因此可在-20℃和室温的温度之间进行结晶。此范围之外的温度并不会带来特别有利之处。

化合物(I)为一种易于加工的固体结晶物质，可得到非常高的纯度，且非常适合于盖仑制剂方法。在此化合物(I)上没有观察到在固体游离酸(I-445)上发现的静电电荷。

本发明还涉及化合物(I)作为药品的用途。因而可以制备有效用于治疗由内皮素所引起的疾病的药物。

具体地，这些疾病为张力过高，肺高压，心肌梗塞，心绞痛，心律失常，急性/慢性肾衰竭，慢性心功能不全，肾机能不全，脑血管痉挛，脑缺血，蛛网膜下出血，偏头痛，哮喘，ateriosclerosis，内毒素性休克，器官的内毒素诱导障碍，血管内血凝固，血管成形术和旁路术后再狭窄，良性的前列腺肥大，缺血性的和毒素引起的肾机能不全或压力过高，癌症和间质肿瘤的生长，对比物质引起的肾机能不全，胰腺炎，胃肠溃疡，和勃起机能障碍。本发明更进一步涉及式I的内皮素受体拮抗剂与肾素-血管-张力蛋白体系抑制剂的组合物。肾素-血管-张力蛋白体系抑制剂为肾素抑制剂，血管张力蛋白-II拮抗剂和血管张力蛋白转化酶(ACE)抑制剂。优选将式I的内皮素受体拮抗剂与ACE抑制剂联合。

化合物(I)可以以常规的方式口服或胃肠外给药。剂量取决于病人的年龄，状况，以及体重，以及取决于所使用的给药方法。通常，活性组分的日剂量口服通常为约0.5-50毫克/公斤体重，肠胃外给药为约0.1-10毫克/公斤体重。

化合物(I)可以以固体或液态形式使用通常的方法给药，例如作为片剂，包衣片剂，胶囊，粉末，粒剂，糖衣丸，栓剂，溶液，油膏，乳剂或喷雾剂使用。这些制剂是用常规的方式制造的。这些活性物质可以与常规的医学填充剂结合，例如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，阻滞剂，抗氧化剂；和/或燃料气(参见H.Sucker等人：Pharmazeutische Technologie，Thieme Verlag，Stuttgart，1991)。得到的给药形式通常包含按重量计0.1到90wt％浓度的活性组分。

实施例

在容量400L的反应器中放入18.8kg S-2-羟基-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-3，3-二苯基丙酸，向其中加入80L DMF，将混合物冷却至10℃。