[发明专利]稳定苯并咪唑化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定含有苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的内服固体剂型的药物制剂的方法。

现有技术

苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐对所谓的质子泵具有强烈的抑制作用且通过抑制胃酸分泌而广泛用作胃溃疡、十二指肠溃疡等的治疗剂。另一方面，苯并咪唑型化合物在化学上非常不稳定，因而对其药物制造已经发明了各种方法。例如JP-A62-277322公开了一种生产稳定化的药物组合物的方法，该组合物包含掺入苯并咪唑型化合物中的镁和/或钙的碱性无机盐，JP-A62-258320公开了一种口服药物制剂，其通过将碱性化合物掺入含有苯并咪唑型化合物的部分芯中，然后用可溶于水或可用水快速降解的片剂用填料或用聚合的水溶性成膜化合物包衣并进一步用肠溶衣包衣而制备。

然而，即使从上述现有技术来看，这类药物制剂的稳定性仍不足，因此需要进一步的改进。也就是说，本发明的目的是提供一种进一步稳定包含苯并咪唑基化合物的内服固体剂型的药物制剂的方法，具体而言是提供一种预防其变色的方法。

发明公开

本发明涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括将聚乙烯聚吡咯烷酮掺入如下结构(式1)所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中：

式1在式1中，Het¹是Het²是

R¹和R²相互相同或不同且选自氢、甲氧基和二氟甲氧基；R³选自氢和钠；以及R⁴、R⁵和R⁶相互相同或不同且选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基和三氟乙氧基。

此外，本发明涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括向式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中掺入1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾。

此外，本发明涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括用肠溶衣对通过将聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺入式1所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中所形成的芯进行包衣。

再有，本发明提供一种预防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐变色的方法，包括将聚乙烯聚吡咯烷酮掺入上面式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中。

在本发明中，芯是指片剂、粒剂等。苯并咪唑基化合物在酸性条件下极不稳定且一旦口服，其在与胃中的胃酸接触时快速分解，从而失去其生理活性。因此，为了防止在胃中分解，要求使用在胃中不溶的制剂，即在含有苯并咪唑基化合物的芯上使用肠溶衣的制剂。

本发明还涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括用中间包衣对通过将聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺入式(I)所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中所形成的芯进行包衣；以及然后进一步用肠溶衣进行包衣。

肠溶衣通常是酸性物质，因此希望避免其与苯并咪唑基化合物的直接接触。因此，可以在含有苯并咪唑基化合物的芯和肠溶衣之间提供不活泼的中间膜。此处所用术语“不活泼”是指对苯并咪唑基化合物的稳定性没有不利影响。

用于该不活泼中间膜的材料例如可以是水溶性聚合物、水溶性或水可分散性材料或水不溶性材料，包括聚乙烯聚吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、乙基纤维素等。当使用JP-A 1-290628所公开的水不溶性材料提供中间膜时，可以将水不溶性材料的微颗粒与该膜混合。

本发明中间膜的组成特别优选含有聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)羟丙基纤维素和/或乙基纤维素。在含有1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)羟丙基纤维素和/或乙基纤维素的中间膜中，羟丙基纤维素和/或乙基纤维素基于1份聚乙烯聚吡咯烷酮的比例优选为0.1-1重量份。

本发明的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐优选可以为拉贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑、潘妥拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑或其与钠、钾、镁等的盐。当式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐是拉贝拉唑或其钠盐时，发挥出本发明特别优异的效果。

各化合物的结构如式3所示。

式3

苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐在下文一起称为苯并咪唑基化合物。