[发明专利]含有曲马多材料和一种抗惊厥药物的组合物

说明书

                        发明领域

本发明是致力于在治疗疼痛中有用的药物组合物。更具体地说，本发明是致力于一种含有曲马多(tramadol)材料和一种抗惊厥药物的结合物的药物组合物。

                        发明背景

贯穿本公开内容，引证了各种出版物并在此引入作为参考，以便更充分地描述本发明所属领域的现状。

美国专利No.3,652,589公开了一类在环烷基环上带有碱性胺基的环烷醇取代的酚酯止痛药。这种化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，通常称为曲马多，在这里具体地被公开。一系列有关曲马多的药理学、毒理学和临床的研究论文可参看Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，第11 4页。曲马多通过这样一种机理来产生它的止痛作用，这种机理既不是完全类似鸦片、也不是不类似鸦片(参见Driessen等人.，Arch.Pharmacol.，1990，341，R104)。第VI届世界疼痛问题大会(1990年4月1日至6日)的摘要公开了曲马多盐酸盐是一种口服的活性纯的类似鸦片的兴奋剂止痛药。然而，临床实验表明曲马多没有类似鸦片的兴奋剂的许多典型副作用，例如呼吸衰退(W.Vogel等人，Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，183页)、便秘(I.Arend等人，Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，199页)、药物耐受性(L.Flohe等人，Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，213页)、和滥用倾向性(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，158页)。当通过快速静脉注射以50毫克剂量给药时，曲马多可能产生一些曲马多独特的一些副作用，包括热潮红和出汗。尽管有这些副作用，曲马多的“非典型”的非类似鸦片和类似鸦片活性的结合使曲马多成为一种很独特的药物。曲马多现已作为一种止痛药流行市场。

鸦片类药物多年来用作止痛药治疗严重的疼痛。然而，它们会产生不希望有的副作用，结果，它们常常不能以高剂量重复给药。这些副作用问题已在文献中广为报导。可参看，例如，T.Reisine和G.Pasternak在Goodman和Gilman编著的“The Pharmacological Basisof Therapeutics”(治疗的药理学基础)一书第9版中的论述：Hardman等人；McGraw-Hill出版社，New York，1996年；第23章，第521-555页；其中公开了吗啡及其同族物，例如可待因、二氢可待因酮、羟二氢可待因酮和鸦片类兴奋剂止痛药呈现出诸如呼吸衰退、便秘、药物耐受性和滥用倾向性等副作用。

为减小鸦片类药物的副作用问题，曾将鸦片类药物和其它药物结合，包括非鸦片类的止痛剂，这样可以降低所需鸦片类药物的用量但产生同等程度的止痛作用。也已声称这些组合物中某些产物具有对每种成份较小量的需要而产生协同止痛作用的优点。包括鸦片类止痛药和不是止痛药的其它药物的结合形成的组合物呈现出各种作用，即亚加合性(抑制)、加合性或超加合性(A.Takemori，Annals.New YorkAcad.Sci.，1976，281，262)。一种吗啡和美沙酮(另一种鸦片类止痛剂)的结合，呈现出加合性效果(R.Taber等人，J.Pharm.Expt.Thera.，1969，169(1)，29)。美国专利No.4,571,400公开了二氢可待因、一种鸦片类止痛剂，和布洛芬，一种非鸦片类止痛剂的结合，当组份在某些比率范围内时，可提供超加合性效果。也可参看美国专利No s.4,587,252和4,569,937，其中公开了其它的布洛芬和鸦片类的结合。布托啡诺：扑热息痛(一种鸦片类止痛剂和一种非鸦片类止痛剂的结合)以1∶125形成的混合物已被报导具有超加合性止痛作用，而1∶10的混合物却不显示出任何统计学有意义的超加合性止痛作用(A.Pircio等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，1978，235，116)。