[发明专利]噻吩并嘧啶类的用途

说明书

本发明涉及式I化合物及其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备治疗如下疾病的药物中的用途：心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、经心脏血管循环降低的病症、外周血管病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、应激性肠综合征、肿瘤、肾功能不足、肝坏死及女性性无能，

其中

R¹，R²在各种情况下各自独立地是H、A、OA、OH或Hal，

R¹和R²一起也可以是3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH₂-CH₂-，-CH₂-O-CH₂-、-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-，

X是被R⁷单取代的R⁴、R⁵或R⁶，

R⁴是1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH₂基团可以被-CH＝CH-基团代替，

R⁵是5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，

R⁶是苯基或苯甲基，

R⁷是COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CON(A)₂或CN，

A是1至6个碳原子的烷基，而

Hal是F、Cl、Br或I。

其它PDE V抑制剂的用途已经被公开，例如，在WO 94/28902中。

嘧啶衍生物是已知的，例如，见DE19819023、EP 201 188或WO93/06104。

本发明基于发现有价值的新化合物，特别是那些可以用来制备药物为目的。

现已发现式I的化合物及其盐具有非常有价值的药学性质以及良好的耐受性。

具体地讲，它们对cGMP磷酸二酯酶(PDE V)表现出了特异的抑制性。

具有cGMP磷酸二酯酶抑制剂活性的喹唑啉类已有描述，例如，在J.Med.Chem.36，3765(1993)和出处同上，37，2106(1994)中。

式I化合物的生物活性可以通过，例如，WO93/06104或WO94/28902中描述的方法测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性可以通过检测它们的IC₅₀值(酶活性得到50％抑制所需要的抑制剂浓度)来测定。

可以用通过已知方法分离的酶进行这些检测(例如，W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)。可以用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改良的“批处理”方法进行这些实验。

被取代的吡唑并嘧啶酮类用于治疗女性性无能的用途，例如，已描述于WO94/28902中。

这些化合物是野兔海绵体样本中脱羟肾上腺素引起的收缩的有效抑制剂。例如，此生物活性可以通过F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法证实。对此种收缩的抑制显示了本发明化合物用于治疗和/或处理性无能的活性。

本发明提供了式I化合物及其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备治疗如下疾病的药物中的用途：心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、经心脏血管循环降低的病症、外周血管病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、应激性肠综合征、肿瘤、肾功能不足、肝坏死及女性性无能。

式I的化合物可以用作人和兽药中的药物活性成分。此外，它们可以用作制备其它药物活性成分的中间体。

在上文和下文中，除非另行说明，基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X和L具有式I、II和III中所述的定义。

A是1-6个碳原子的烷基。

在上述通式中，烷基优选是非支链的，并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并优选甲基、乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。