[发明专利]抗癌剂和治疗癌症的方法

说明书

本发明涉及癌症的治疗和用于治疗癌症的组合物。

抗癌剂的探索是全世界的医药工业、科研院所和政府机构一直并且仍然是一个主要努力的方向。伴随众多癌症治疗中的一个主要问题是它们对患者和非癌组织的严重的不良影响。

我们现已发现，拟茎点霉素真菌毒素(此后称为拟茎点霉素类)和它们的衍生物表现出强的抗癌活性。此外，由于拟茎点霉素类特别靶向肝的趋势，我们认为可用拟茎点霉素类来提供抗肝癌的选择性活性。应懂得，拟茎点霉素类在肝癌治疗中的选择性是一个有意义的优点，因为它能靶向肝癌同时使对其它组织的影响减到最小。

然而，通过选择配方或能提高药物对特定类型癌细胞或特定类型的癌的选择性的拟茎点霉素类衍生物，还可将拟茎点霉素类用于除肝癌以外的癌症的治疗。可以形成与单克隆抗体缀合的拟茎点霉素类衍生物。可由已知方法生产单克隆抗体而提供对癌细胞的选择性。

拟茎点霉素类(phomopsins)的特征在于通常具有式I的13-元环结构其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是任选的取代基并且可独立选自下组：氢、脂族基、芳族基、肽链和卤素。

X是脂族基、氢或卤素(优选是氢)；以及

Y是脂族基、氢或卤素(优选是氯)；

如果存在一个肽链的话，它可与单克隆抗体(Mab)缀合。拟茎点霉素类可以是式I化合物的衍生物(例如它的盐类)。

优选的拟茎点霉素类选自包含式Ia的基的化合物及其衍生物。

在式I和Ia中，R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷可典型地独立选自氢和脂族基，而R⁴通常是肽。在一个实施方案中，R⁴是与抗体(特别是单克隆抗体(Mab))缀合的肽。更优选的是，R¹、R²、R⁵和R⁶是低级脂族基，而R³和R⁷都是氢。甚至更优选的是，R¹、R²和R⁶是低级烷基，而R⁵是低级烷基或低级烯烃。最优选的是，R¹是乙基、R²是甲基，R³是氢，R⁵是异丙基或异丙烯基，而R⁶是甲基。本文所用的术语低级脂族基、低级烷基和低级烯烃包括含有至多6个碳原子、最优选至多4个碳原子的基。

式Ia的化合物优选的立体化学如式Ib所示：

优选地，至少60wt％的拟茎点霉素组分将具有立体化学Ib。

基R⁴是肽，优选是二肽或三肽，它可任选地与抗体(如单克隆抗体)键合。优选的基R⁴有式II的结构且包括所有立体异构体：

其中点线代表任选的双键；

R⁸和R⁹独立选自氢和低级烷基，更优选地，R⁸是甲基，而R⁹是乙基，且R¹¹和R¹⁰都是氢或一起形成一个双键；

R¹²选自下组：氨基、一取代氨基、二取代氨基和氨基酸残基，特别是式III的基：

其中，R¹³和R¹⁴都是氢或一起形成一个双键，而R¹⁵选自下组：羟基、氨基、取代氨基或抗体(特别是Mab)。

当R¹⁵是抗体或与抗体相连时，优选的是，R¹³和R¹⁴形成双键来提供脱氢天冬氨酸残基。在此例中，式III残基中的C-N键相对较弱，能使式Ia的活性拟茎点霉素(其中，式II的基中，R¹²是氨基)从MAb释放(一旦它与癌细胞结合)。这样，脱氢天冬氨酸残基可望通过Mab缀合物促进拟茎点霉素类的送递。

最优选的拟茎点霉素化合物选自：拟茎点霉素A、八氢拟茎点霉素A、异拟茎点霉素A和拟茎点霉素胺A(phomopsinamine A)。这些化合物具有下列化学式：