[发明专利]应用结合CD20的拮抗剂阻断对外来抗原的免疫应答无效

专利信息
申请号: 00812608.9 申请日: 2000-07-10
公开(公告)号: CN1373672A 公开(公告)日: 2002-10-09
发明(设计)人: 安东尼奥·J·格里洛-洛佩兹;洛里·A·孔克尔;蒂莫西·A·斯图尔特 申请(专利权)人: 杰南技术公司;IDEC医药公司
主分类号: A61K39/395 分类号: A61K39/395;A61K47/48;A61K51/10;A61P37/00
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 巫肖南,封新琴
地址: 美国加利*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 应用 结合 cd20 拮抗剂 阻断 外来 抗原 免疫 应答
【说明书】:

                         发明领域

本发明涉及应用结合CD20的拮抗剂阻断哺乳动物体内对外来抗原的免疫应答。

                         发明背景

淋巴细胞是血细胞生成过程中由骨髓产生的多种类型白细胞中的一种。淋巴细胞主要有两类:B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)。本发明特别感兴趣的淋巴细胞是B淋巴细胞。

B细胞在骨髓中成熟,离开骨髓时在其细胞表面表达与抗原结合的抗体。当天然B细胞首次与其膜结合抗体特异的抗原相遇时,细胞开始迅速分裂,其子代分化成记忆B细胞和称为“浆细胞”的效应细胞。记忆B细胞寿命很长,并继续表达与其亲代细胞具有相同特异性的膜结合抗体。浆细胞不产生膜结合抗体,而代之产生可分泌型的抗体,可分泌的抗体是体液免疫的重要效应分子。

CD20抗原(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原Bp35)是前B细胞和成熟B淋巴细胞上的疏水性跨膜蛋白,分子量大约35kD(Valentine等生物学化学杂志264(19):11282-11287(1989);和Einfeld等,欧洲分子生物学组织杂志7(3):711-717(1988))。该抗原也在大于90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson等,血液63(6):1424-1433(1984)),但在造血干细胞,原B细胞,正常浆细胞或其它正常组织中未发现(Tedder等,免疫学杂志135(2):973-979,1985)。CD20在细胞周期启动和分化的活化过程早期阶段起调节作用(Tedder等,同上),并可能发挥钙离子通道的功能(Tedder等,细胞生物学杂志14D:195(1990))。

由于CD20在B细胞淋巴瘤中表达,这一抗原可作为用于“靶向”这类淋巴瘤的候选者。实质上,这种靶向可如下归纳:将B细胞表面抗原CD20的特异性抗体给予患者。这些抗CD20抗体与正常和恶性B细胞(表面的)CD20抗原特异结合;与表面抗原CD20结合的抗体可引起肿瘤性B细胞的破坏和耗竭。此外,具有破坏肿瘤潜力的化学制剂或放射活性标记能与抗CD20抗体偶联,从而将所述制剂特异性“运送”至肿瘤性B细胞。不管用什么方法,一个主要目的是破坏肿瘤;可根据所使用的具体抗CD20抗体确定具体方法,因此,靶向CD20抗原的现有方法很多。

rituximab(RITUXAN)抗体是一种遗传工程化鼠/人嵌合单克隆抗CD20抗体。Rituximab在1998年4月7日授权的美国专利5,736,137号(Anderson等)中称为“C2B8”的抗体。RITUXAN被指示用于治疗复发或难治的低级或滤泡性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。体外作用机制研究显示RITUXAN与人补体结合,并通过补体依赖性细胞毒作用(CDC)裂解淋巴样B细胞系(Reff等,血液83(2):435-445(1994))。此外,在抗体依赖的细胞性细胞毒作用(ADCC)试验中有显著活性。最近,RITUXAN在氚标胸腺嘧啶掺入实验中显示抗增殖效应并直接诱导凋亡,而其它抗CD20抗体则不能(Maloney等,血液88(10):637a(1996))。实验还发现RITUXAN与化疗和毒素有协同作用。尤其是RITUXAN使耐药的人B细胞淋巴瘤细胞系对阿霉素,CDDP,VP-16,白喉毒素和蓖麻毒蛋白的细胞毒效应较敏感(Demidem等,癌症化疗及放射性药物(Cancer Chemotherapy &Radiopharmaceuticals)12(3):177-186(1997))。体内临床前研究显示RITUXIMAB使来源于弥猴(cynomolgus)外周血,淋巴结和骨髓的B细胞耗竭,推测是通过补体和细胞介导的过程完成(Reff等,血液83(2):435-445(1994))。

                         发明概述

首先,本发明提供一种阻断哺乳动物体内针对外来抗原的免疫应答的方法,该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的与CD20结合的拮抗剂,其中所述的哺乳动物未患恶性肿瘤。

进一步地,本发明提供治疗哺乳动物的方法,该方法包括向哺乳动物给药一种治疗剂并进一步向哺乳动物给药与CD20结合的拮抗剂,其中所述治疗剂不是与CD20结合的拮抗剂而且在哺乳动物体内具备免疫原性,而所述拮抗剂可阻断哺乳动物体内的针对该治疗剂的免疫应答。

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