[发明专利]含有异体寡和/或多核糖核苷酸的药物

说明书

本发明涉及含有异体寡和/或多核糖核苷酸作为活性成分的药物，此外涉及所述异体寡和/或多核糖核苷酸的用途，用于治疗疱疹病毒感染和皮肤恶性肿瘤。

发明背景

疱疹病毒科病毒是世界常见的病原体，大多数脊椎动物对其敏感。最重要的人疱疹病毒是单纯性疱疹病毒1与2(HSV-1，HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和人巨细胞病毒(HCMV)。HSV导致免疫竞争性个体皮肤或黏膜病变，并且能够以不同频率复发。各种疱疹病毒是按照病变部位加以区分的，例如唇疱疹或生殖器疱疹等。

目前关于这类病毒的治疗方法主要致力于病毒复制的抑制作用，例如阿昔洛韦是已知的病毒DNA聚合酶抑制剂。不过，病毒能够随着时间的推移变成阿昔洛韦耐药性，特别是对单纯性疱疹来说情况更是如此。另外，尽管常规药物在急性病变的情况下能够提供减轻效果，不过它们不能有效地预防复发。

在二十世纪六十年代后期和七十年代早期，在移植研究中发现，用异体异种核酸预处理的组织或弱抗原在各种免疫检查方法中大大增加了抗体效价。在体外和体内研究中利用大量不同抗原都进一步确认了这些结果。不过，没有迹象表明核酸、特别是异体来源的寡和/或多核糖核苷酸能够适合于控制病毒感染。

与此同时，尤其是在美国，利用确定的合成的多与寡核苷酸、特别是核糖核苷酸进行了实验，不过，由于体内毒性高，这些实验没有继续下去。

因此，本发明的目的是提供适合于治疗疱疹病毒感染以及恶性皮肤疾患的药物。此外，本发明的目的是提供降低皮肤病变、特别是由病毒导致的病变复发率的药物。

按照本发明，发明目的通过包含异体寡和/或多核糖核苷酸作为活性物质的药物得以实现。

按照本发明，异体表示核糖核苷酸来源于不同于受治疗者的生物，也就是这些寡和/或多核糖核苷酸不是来自所要给药的同一生物。按照本发明所使用的异体寡和/或多核糖核苷酸优选地来自动物组织(例如牛组织、胎牛组织)、植物和单细胞生物，优选地来自酵母细胞(特别是酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))。优选地使用在进化上尽可能远离受治疗生物的生物的寡和/或多核糖核苷酸。因而，在人用药物中，优选地使用来自动物组织的RNA，或者特别优选地使用来自植物或单细胞生物的RNA，例如酵母。

本发明是基于利用RNA制剂所进行的疱疹感染研究的。在这一点上发现，将分离的异体RNA施用于唇单纯性疱疹、播散性单纯疱疹(Herpes Simplex cruris disseminata)和生殖器单纯性疱疹患者的皮肤病变部位上，除了对病变本身的立即作用以外，另外还惊人地显著降低多年频繁复发患者的复发率。然后发现所述RNA对皮肤肿瘤也具有相似活性，例如基底细胞癌。

按照本发明所使用的寡和/或多核糖核苷酸是无毒的，本身是非抗原性的。

有效使用总RNA及其盐和化合物的制剂是可能的。特别优选为tRNA。获得按照本发明可以使用的RNA的特别优选的方式是苯酚萃取，具体是本文方法I和II所述方法。

每剂异体寡和/或多核糖核苷酸的有效量在每名患者中取决于各种因素，例如病变部位或受影响面积的大小和程度，以及给药类型。每单位剂量的剂量范围在0.1mg以上。每单位剂量的剂量下限优选为至少0.5mg，更优选为至少2mg，进而更优选为至少5mg；上限优选为5mg，更优选为20mg，进而更优选为10mg。

本发明的药物优选地含有本质上为无水形式的异体寡和/或多核糖核苷酸，例如薄片、粉末、颗粒、软膏等。不过，寡和/或多核糖核苷酸也可以溶解在水或另一种溶剂中。

另外，本发明的药物可以包含生理学上可接受的载体、助剂、稀释剂和/或添加剂和/或辅剂。

含有本发明异体寡和/或多核糖核苷酸的药物组合物可以配制成用于口服的片剂、锭剂与咀嚼片、液体悬液、粉剂、颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂，或者用于缓慢释放的缓释剂型或渗透胶囊剂。

另一种具有特别有利作用的药物剂型是由PEG混合物制成的无水软膏剂。

给药优选地是通过局部方式进行的，但是也可以通过口服、肠胃外、直肠或吸入。术语肠胃外在这里涉及皮下、静脉内、肌内和胸骨内注射或输注技术。

关于局部用药，优选地将总RNA或tRNA粉剂或PEG软膏剂(即无水形式)施用于受影响的部位；在粉剂的情况下，酌情可以将皮肤略微湿润，优选地在空气中自然干燥。