[发明专利]可植入的生物活性物质储存体

说明书

本发明涉及到一种对治疗有效的物质其可植入的生物活性物质的储存体。应用领域是医学和制药工业。

医药研究的目的在于尽可能形成生物活性物质对病人的持续供给。这样就大大减轻了糖尿病患者的负担，代替一天多次注射贮存胰岛素作为治疗的方法来使用。不久前也应用贮存-抑制细胞(聚合结合)作为肿瘤内的释放系统。(Walter et al.神经外科学37(6)1995(评论)“肿瘤内的化学疗法”)。

在EP 126 751中描述了包括一种由生物学上有效的物质和一种或多种两亲物质组成的混合物制剂，而这些物质必须能与液体一起构成一个液态的晶体相。最重要的两亲的物质是甘油一油酸酯，在这方面含水的向温性和易溶的中间相处于显著地位。制剂的目的在于使生物学上有效的物质(例如苄青霉素，胰岛素)缓慢地和均匀地在作用位置释放并保护它不与生物体(有机体)产生干扰性的相互作用。

在EP 126 751中陈述的制剂是为系统性的应用而开发的。根据作者后来发表的文章可得出，其目标方向是将立方体相的体积减少到一个适合于系统应用的体积(＜10μm)(见Engstrm，脂质技术学，第2卷，No.2，1990年4月，42-45页)。

此外，制剂只是为了抗菌的用途而开发的。

本发明的目的是将甘油一油酸酯-水系统的类凝胶立方体中间相作为一种可植入的生物活性物质储存体来治疗癌和在基因治疗中治疗肿瘤。应该开发一种合理的薄膜设计，以便能从时间上和数量上控制生物活性物质的释放。

该目标要通过权利要求书中的规定措施来达到。

本发明一个重要的优点在于生物活性物质储存体可完全地生物降解。这种生物活性物质储存体也可以施加在开放的组织上(例如在手术后)并令人惊异的是它能很好地附着在粘膜上。因此对肿瘤可能产生有效的局部区域治疗作用并解除其他restenotischer部位的痛苦。

另外一个优点在于分别根据变更基因的选择从时间上和数量上使医药有效的物质可控制地释放。

与未变更的脂质相比，在应用作为生物活性物质储存体的组成部分的聚乙二醇-变型的脂质时可使生物活性物质给药时间决定性地延长。根据聚乙烯链的长度可以精确地控制释放。例如当聚乙烯链长为500个单位时，生物活性物质的交存可长达4天。如果聚乙烯链长为2000个单位时，生物活性物质的交存可延长至7天以上。

脑肿瘤几乎不能通过全身的化疗来治疗，因为大多数的物质是不能通过血-脑屏障的。在外科手术局部摘除肿瘤主要块体后，以凝胶形式产生的单一化疗和综合化疗(卡铂-一种抗肿瘤药和紫杉酚)在保持生命质量的同时还改善了延长生命时间的预后。

此外，根据本发明的生物活性物质储存体可以被作为抑制细胞的双重-释放系统用于直接(局部)化疗。

本发明通过以下实施例子详细阐述。实施例1.1释放率的测量

一种封闭的生物活性物质从一个储存体形式中释放的数量和速度的确定是与这种系统以后在体外和在体内的使用起着决定性的作用。必须尝试研究一种释放的最佳形式，以保证药物作为治疗剂在规定的时期内—根据药物的类型—以足够的数量在体内提供使用。此时必须使全身的负荷尽可能保持得低些，以避免对健康组织负面的相对伴随作用。出于这一原因对缓慢-释放系统的释放动力学进行了研究。

对立方体脂质系统和可由此植入的生物活性物质储存体进行释放动力学的测试。立方体相存在于过剩的水中并在与体液的接触中相对稳定，就象血液或淋巴液体一样。此外，高的粘度使它相当容易运用，系统显示出对粘膜和其他生物组织有良好的附着性，例如网膜的涂层。在立方体相内部三维水渠系统产生这样的结果，使得一种溶于水中的物质，如卡铂-一种抗肿瘤药在水渠中混合。这就避免与体液直接接触并保护其不受由于巨噬细胞或酶产生的作用，从而可能相当缓慢地穿过渠道从储存体量向外扩散到它作为有效物质存在的位置上。因此，溶解于水的药剂尽可能少地与脂质膜相互作用并且在它的结构中(并因此其有效性)不会由于化学反应而变化，这是重要的前提。有关的物理-化学测试证明，卡铂和甘油一油酸酯或甘油一油酸酯和MPEG-DSPE的立方体脂质相的条件得到满足(图1和2)。

此外，脂溶性生物活性物质，例如紫杉酚可能混合到脂质相中。因此不仅可能有单组元，而且有多组元的-释放系统(综合治疗)。