[发明专利]非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、制备方法及其口服组合物

说明书

发明领域

本发明涉及非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯(cefuroxime axetil)固体分散体，及该分散体以及含有所述分散体的口服组合物的制备方法，所述固体分散体可改善头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度和稳定性。

发明背景

头孢呋辛乙酰氧乙酯是头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有较高的广谱抗菌活性。它存在3种多晶型：熔点约为180℃的结晶态，具有高熔点约135℃的基本无定形，具有低熔点约70℃的基本无定形。结晶态的头孢呋辛乙酰氧乙酯在水中微溶，与水性介质接触可形成凝胶，在胃肠道不易被吸收，因此其口服生物利用度很低。

US4,820,833公开了由结晶态制备高纯度基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯的方法，其目的在于提高药物的溶解性。具有低熔点的无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯的水溶性比其结形态高。然而，它在与水性介质接触时会形成较厚的凝胶，这就给药用组合物的制备操作带来了问题。此外，由于无定形产品的粘性，上述方法有一定的局限，其产率仅约为70％。

KR94-233公开了一种可快速崩解的薄膜包衣片，该片剂的片芯为无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯，包衣膜的破裂时间低于40秒，它可防止头孢呋辛乙酰氧乙酯在水性介质中凝胶化，同时还可掩盖药物的苦味。这种片剂市售名为Zinnat^(Glaxo公司，伦敦，英国)。然而，如果不对包衣膜的破裂时间加以严格控制，这种片剂会使头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度降低。

PCT申请WO 99/08683公开了一种共沉淀物，其中包括低熔点的无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯和水溶性赋形剂如聚乙烯吡咯酮。该共沉淀物制备的片剂不受包衣膜破裂时间的限制。然而，这种共沉淀物与水溶性赋形剂接触时易吸湿。另外，这种具有高粘合性和低流动性的共沉淀物不易进行喷雾干燥处理，因此按其披露方法制备的共沉淀物的产率较低，例如约70％。

被药物吸附的水分子一般以3种形式存在：较弱地吸附于药物表面的可蒸发掉的水；比表面水更强地与药物结合的水，它可使药物的物化性质如熔点变化；和结合于药物晶体晶格结构中的结晶水。

我们对PCT申请WO99/08683的共沉淀物进行了热分析，发现吸收峰温度在潮湿条件下会发生漂移，而且这种漂移的峰在干燥条件下又恢复到最初位置。由此可以推断出，共沉淀物吸附的水份是可使药物物化性质变化的结合水。尽管采用了水溶性赋形剂，共沉淀物中头孢呋辛乙酰氧乙酯的溶出并未由此而变得很容易，因此共沉淀物中头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度相对较低。

本发明致力于解决与低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯有关的问题，并且开发出具有高稳定性和生物利用度的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯组合物。

发明简述

本发明所一个目的是提供改善了生物利用度和稳定性的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。

本发明的另一个目的是提供用于制备所述分散体的方法。

本发明的另一个目的是提供含有所述分散体的口服组合物。

本发明一方面，提供了含有头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。

附图简述

结合附图1与下面优选实施方案，本发明所上述目的和特征是显而易见的。附图1表明本发明的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体在环境条件下贮存30天后，经差示扫描量热法(DSC)扫描没有吸收峰。

发明详述

本发明非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体包括活性成分头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体。

本发明分散体所用的头孢呋辛乙酰氧乙酯可以是任何形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯，例如结晶型、低熔点的基本无定形(substantiallyamorphous form)和高熔点的基本无定形，优选为头孢呋辛乙酰氧乙酯的结晶型。

本发明所用的表面活性剂在制备非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体中起到关键的作用。表面活性剂的代表性示例包括：

(1)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸为一-或三-月桂酸，棕榈酸，硬脂酸或油酸(Tween^，ICI)，

(2)聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氢化植物油例如聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氢化蓖麻油(Cremophor^，BASF)，

(3)聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，