[发明专利]2－芳基亚氨基－2,3－二氢噻唑和它们作为生长激素释放抑制因子受体配体的用途

说明书

本申请的主题是新颖的2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑衍生物和它们的制备方法。这些产物与生长激素释放抑制因子受体的某些亚型具有良好的亲和性，因此具有有用的药理性质。本发明还涉及作为药物的这些产物、含有它们的药物组合物和它们用于药物制备的用途，该药物有意用于治疗其中牵涉一种(或多种)生长激素释放抑制因子受体的病理状态或疾病。

生长激素释放抑制因子(SST)是一种环状十四肽，是首次从下丘脑分离的一种抑制生长激素的物质(Brazeau P.等《科学》1973，179，77-79)。它在脑中还充当神经递质(Reisine T.等《神经科学》1995，67，777-790；Reisine T.等《内分泌学》1995，16，427-442)。分子克隆已经可以显示，生长激素释放抑制因子的生物活性直接取决于与膜连接的五种受体的家族。

对生长激素释放抑制因子的生物功能异质性所进行的研究试图确定生长激素释放抑制因子受体上的肽类似物的结构-活性关系，于是发现了受体的5种亚型(Yamada等《美国国家科学院院报》89，251-255，1992；Raynor，K.等《分子药理学》44，385-392，1993)。这些受体的功用目前正在积极的研究当中。与生长激素释放抑制因子受体的不同亚型的亲和性已经与下列障碍/疾病的治疗关联起来。亚型2与5的活化已经与生长激素(GH)的抑制关联，更尤其已经与分泌GH的腺瘤(肢端肥大症)和分泌激素TSH的腺瘤的抑制关联。亚型2、但不是亚型5的活化已经与分泌催乳素的腺瘤的治疗关联。其他与生长激素释放抑制因子受体亚型的活化有关的适应征是狭窄的复发、胰岛素和/或胰高血糖素分泌的抑制，特别是糖尿病、高脂血症、对胰岛素不敏感、X综合征、血管病、增生性视网膜病、黎明现象和肾病；胃酸分泌的抑制，特别是消化性溃疡、肠皮与胰皮瘘、易激性结肠综合征、倾倒综合征、水性腹泻综合征、与AIDS有关的腹泻、由化疗诱发的腹泻、急性或慢性胰腺炎和分泌性胃肠肿瘤；诸如肝细胞瘤等癌症的治疗；血管生成的抑制、诸如关节炎等炎症的治疗；慢性同种移植物排斥；血管成形术；移植血管出血和胃肠出血的预防。生长激素释放抑制因子激动剂也能够用于减少患者的体重。

在与生长激素释放抑制因子有关的病理障碍(Moreau J.P.等《生命科学》1987，40，419；Harris A.G.等《欧洲医学杂志》1993，2，97-105)中，例如可以提到：肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺素瘤与催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛瘤、成胰岛细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和Zollinger-Ellison综合征)、食管静脉曲张的生长激素释放因子瘤以及急性出血、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠皮与胰腺瘘伴有腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与肠易激综合征有关的腹泻、与促胃泌素释放肽有关的障碍、肠移植的继发病变、肝硬化患者门静脉高血压以及静脉曲张出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡出血、克罗恩氏病、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病与髓性甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病(例如癌症，更确切为乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌)、纤维化(更确切为肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和由化疗诱发的纤维化)和其他治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口愈合、由发育迟缓引起的肾机能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育异常、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、格雷夫斯氏病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿与腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺杆菌的抑制、牛皮癣以及阿耳茨海默氏病。还可以提到骨质疏松。

申请人发现，下述通式(I)化合物对生长激素释放抑制因子受体具有亲和性和选择性。由于生长激素释放抑制因子及其肽类似物经常具有较差的口服生物利用度和较低的选择性(Robinson，C.《未来药物》1994，19，992；Reubi，J.C.等《TIPS》1995，16，110)，所述化合物是生长激素释放抑制因子的非肽类激动剂或拮抗剂，能够有利地用于治疗上述和其中牵涉一种(或多种)生长激素释放抑制因子受体的病理状态或疾病。优选地，所述化合物能够用于肢端肥大症、垂体腺瘤或包括类癌综合征在内的内分泌性胃肠胰腺肿瘤的治疗。