[发明专利]1,4－苯并硫氮杂∴衍生物作为抗癌药抗性克服用药物的用途

说明书

                   技术领域

本发明涉及1，4-苯并硫氮杂衍生物作为抗癌药抗性克服用药物或抗癌药效果增强用药物的用途。详细地说，本发明涉及含有1，4-苯并硫氮杂衍生物的、用于包括人类在内的哺乳动物的抗癌药抗性克服用药物组合物和抗癌药效果增强用药物组合物。本发明也涉及对于治疗癌有用的、特别是对于治疗已对抗癌药形成抗性的癌有用的药物组合物，以及用于治疗癌的药物试剂盒。本发明还涉及包括将抗癌药抗性克服药物或抗癌药效果增强药物与抗癌药进行联合投药的治疗癌的方法。

                   背景技术

众所周知，将抗癌药投药给癌症患者时，效果随着不断投药而减小。由于生物体内出现对抗癌药具有抗性的癌细胞，致使癌的化学疗法变得困难。这样的药物抗性分为自然抗性和获得抗性。用抗癌药对癌进行治疗时，感受性高的细胞将消失，感受性低的细胞则存留下来。即使是同一种癌，也是对抗癌药具有高感受性和低感受性的细胞混合存在。对抗癌药具有高感受性的癌细胞通过与抗癌药接触而带有获得抗性。从临床来看，也可以分为对抗癌药感受性较高的小细胞癌、卵巢癌、乳癌等；和对抗癌药感受性较低的非小细胞癌、胃癌、大肠癌等。

已经认识到在对抗癌药具有抗性的细胞中：

①由于细胞膜发生变化，对药物的摄入降低；

②由于P-糖蛋白、多药剂抗性关联蛋白(MRP)等而加速药物排出；

③P-450等药物活性化酶的活性降低；

④谷胱甘肽S-转移酶(GST)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、DT-黄递酶、UDP-葡糖苷酸转移酶、金属硫蛋白等解毒酶的活性上升；

⑤与许多抗癌药解毒相关的还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度上升；

⑥DNA修复活性(拓扑异构酶)的上升等。

在对抗癌药具有抗性的细胞中，获得了对某种抗癌药的抗性的细胞也会表现出对其它抗癌药的抗性。这被称为多药剂抗性(multidrugresistance；MDR)。已知在获得了多药剂抗性的细胞中，大量出现分子量为170KD的P糖蛋白。P糖蛋白也存在于大量的正常细胞中，它与排泄机构有关。对于抗癌药，P糖蛋白具有利用ATP的能量将各种抗癌药排出细胞外的泵作用，使抗癌药的细胞内浓度降低，使细胞对抗癌药形成抗性。P糖蛋白的排出作用对抗癌药的选择性低，可以将数种抗癌药排出细胞外。因此，认为出现过剩P糖蛋白的细胞将获得多药剂抗性。至于癌的种类，有P糖蛋白加速出现的大肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌，在复发的同时P糖蛋白加速出现的急性白血病、恶性淋巴瘤、成神经细胞瘤等，以及P糖蛋白少量出现的乳癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、黑素瘤等。

1981年，发现钙拮抗剂维拉帕米可以克服多药剂抗性[Cancer Res.，41，1967-1972，(1981)]。之后，知道了一些钙拮抗药、钙调蛋白拮抗药等也具有抗性克服作用。此外，知道了免疫抑制剂环孢菌素A也具有抗性克服作用。推测维拉帕米、环孢菌素A在P糖蛋白和抗癌药结合的部位与P糖蛋白竞争阻碍它的作用，从而克服抗性。也暗示了环孢菌素A具有对以细胞色素P-450为代表的药物代谢酶产生影响，从而使效果增强的可能性。环孢菌素A与依托泊苷联合用药的效果得到了临床确认。据报道环孢菌素A与标准化疗药物联合用药，对急性骨髓性白血病和骨髓瘤具有突出效果。但是，因为这些钙拮抗剂、免疫抑制剂具有严重的由该制剂本来所具有的钙拮抗作用、免疫抑制作用而引起的副作用，所以在临床应用上存在问题。

作为钙拮抗作用较弱的多药剂抗性克服剂，已知有MS-209[Cancer Chemother.Pharmacol.，35，271-277(1995)、CancerChemother.Pharmacol.，36，361-367(1995)]：认为MS-209与P糖蛋白直接结合，阻碍P糖蛋白与抗癌药的结合，从而克服抗性。

如果大量使用激素药他莫昔芬，则可通过抑制蛋白激酶C从而抑制P糖蛋白的机能，并且也将他莫昔芬和托瑞米芬作为抗性调节剂在进行研究。据报道，这些药物与癌细胞的雌激素受体的存在与否无关，而是取决于抗癌药物的种类，对长春碱、多柔比星、依托泊苷有效，而对顺铂、美法仑无效。