[发明专利]转运透过适应性半透屏障的改进方法

说明书

本发明涉及给药特别是运送药物通过屏障。更具体地说，涉及用于控制渗透剂透过适应性多孔半透屏障的流量的方法。本发明还涉及可控制给药的试剂盒和贴剂。

在此所指的多孔屏障，可以是包括很狭窄的、渗透剂无法扩散通过的任何屏障。这表明渗透剂比上述细孔的平均直径要大。

某些屏障具有固定的性能，例如人造多孔膜如离子-径迹(ion-tack)的聚碳酸酯，而其它屏障的特征则在于其性能可能会变化。特别是孔径会随着环境和/或渗透剂透过屏障细孔的流量而变化，但孔密度的变化不大。在被具有这种特性的边界隔开的活组织例如细胞和细胞细胞器中，可发现后一现象。

可用皮肤来进一步阐明这种屏障的基本原理：

皮肤的最外层即表皮角质层(角质层)具有最大的屏障特性。这是由于表皮角质层特定的化学和解剖学特性所致，它基本上可最有效地阻止任何物质通过皮肤。

在角质层中，皮肤细胞中的20-30连续层(主要为角质细胞)堆砌成柱形。这些柱垂直定向排列于皮肤表面，使邻近柱的细胞侧向重叠，并使一层中的细胞相互紧密覆盖和填塞。另外，角质层中细胞间接点被专属脂质(主要是皮肤中富存的神经酰胺)紧密封闭。皮肤脂质也主要是被包被的：它们典型地形成可与邻近细胞(包膜)膜共价结合的脂质多层。与细胞表面平行的多层堆积与不规则排列的脂质域结合。在该区域内主要为非神经酰胺脂质(脂肪酸、胆固醇-硫酸盐等)。

皮肤脂质易于自组织成紧密包被的多层结构，皮肤中的水合作用或某些离子(例如Ca²⁺)浓度梯度可加强或促使该多层结构的形成。这可解释为什么在除口腔以外的其它含有非常低脂质的身体器官没有上述脂质排列现象。

化学皮肤渗透促进剂例如二甲亚砜，可通过增溶或从屏障中吸取某些细胞间脂质而促进药物扩散通过皮肤。在最不紧密的脂质区域进行经皮转运是最有效的，因为很容易在屏障中形成疏水性细孔。通过经皮浓度梯度，足够小的亲脂性试剂可扩散通过所述细孔。除非试剂是促进剂，否则皮肤的渗透性不受试剂浓度的影响，但是这种渗透性取决于渗透剂的浓度和种类。

然而，任何大分子药物并不能转运透过皮肤上的疏水性细孔。由于细胞间脂质域的自封闭性，细孔的开放时间通常较短。皮肤中典型细孔的亲脂性妨碍了亲水性即较高极性的分子转运透过器官。因此常规的皮肤渗透促进作用仅适用于不太刺激皮肤的脂肪物质传递，在许多病例中，使用者对促进剂-介导的转运和刺激的耐受程度较小。

迄今为止，除了分子量低于400道尔顿的小分子药物，含促进剂的给药系统很少获得成功。这种药物可分配到皮肤的细胞间脂质骨架中，然后再扩散通过角质层的疏水性小孔，首先进入皮肤的适当部位，然后再进一步进入深部组织。在药物穿过屏障期间，最终的稳态转运要经过一个较短的时滞期(lag-time period)。然而，经皮转运没有首过效应。

采用这类常规方法透过皮肤的药物的生物利用度典型地低于50％，甚至常常达不到25％(Hadgraft，1996年；Cevc，1997年)。

疏水性大分子透过皮肤的量通常微不足道。正如上述所述，这是由于在皮肤中缺乏适宜的通道。大分子物质的经皮转运主要依赖于分子扩散透过旁路如毛囊皮脂腺单元。为了使高极性试剂大量透过皮肤，需要采用不同于常规方法的技术。例如，采用多种皮肤致孔技术，在皮肤中形成适于特定目的亲水性细孔(为避免混淆，可将这种亲水性细孔称为通道)：在皮肤上形成较宽的通道最简单和原始的方案是机械消除皮肤屏障。例如，可采用真空抽吸术除去小部分表皮，可使封闭型贴剂中较大的亲水性抗利尿肽1-脱氨-8-D-精氨酸后叶加压素转运透过人皮肤(Svedman等，1996年)。

另外，在皮肤上开一较宽通道的最普通技术是采用注射针或机械穿入(注射；粉末注射)。这对于局部皮肤是可行的。这可采用局部加热(热致穿孔)；采用高电压脉冲(＞150V；电穿孔)；或采用声能如超声(数Wcm^-2；声能穿孔)。所得通道大小取决于所处理皮肤的性质和密度，而非取决于欲转运分子的性质和施用量。

在正常施用条件下，上述方法所致的开口或穿孔的愈合较慢，且开口越大，越难愈合。皮肤表现为具有适应性但愈合较慢的屏障。

此类最常见的致孔技术往往对装置和操作经验有一定的依赖性，这还涉及皮肤的消毒以保护患者。当然，只要有益于治疗，这种损害所带来的不便也可以忍受。

在上述屏障例如皮肤中形成亲水性通道的最新措施是采用如细微屏障渗透剂，这种渗透剂可直接并可逆地打开所述亲水性通道。这种渗透剂无需任何外部能源和装置，皮肤对其耐受性较好。