[发明专利]雄激素糖苷及其产生雄性征的活性

说明书

本发明涉及雄激素衍生物及其在治疗中的用途。

睾酮，一种合成代谢的、产生雄性征的、在17位具有羟基的C19甾族化合物，是主要的雄性激素。其既可以由胆甾醇合成又可以由睾丸中的莱迪希氏细胞分泌或者在肾上腺皮质中形成[Ganong，《医学生理学评述(Review of Medical Physiology)》，第23章，(1979)，336-339页]。睾酮发现于雄激素依赖性的靶组织，如睾丸、肾、皮肤、肝脏和前列腺，其中其被5α-还原酶转变为5α-二氢睾酮(DHT)。DHT是雄性特征所需要的。睾酮还发现于脑中，其中其被芳香酶转变为雌二醇。此转变为产生雄性征作用的调节提供了可能，所述作用包括促性腺激素分泌调节、性功能和蛋白质合成[Handelsman，“睾酮及其它雄性激素：生理学、药理学和治疗应用”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等编辑，(1995)，2351-2361页]。

睾酮还发现于骨骼肌。然而，睾酮在骨骼肌组织中不能转变为DHT，这是由于其中5α-还原酶活性低(Handelsman，出处同上)。

按照Catlin所述，合成代谢的产生雄性征的甾族化合物，如睾酮，通过增加肌丝和肌原纤维的数目来增加肌纤维的宽度和横截面积[Catlin，“合成代谢的甾族化合物”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等编(1995)，2362-2376页]。在性腺机能减退的男性中，这样导致体内肌肉和体重的增加，并导致体内脂肪的减少[Handelsman，“睾酮及其它雄激素：生理学、药理学和治疗用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等编(1995)，2351-2361页；Catlin，“合成代谢的甾族化合物”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等编(1995)，2362-2376页]。

睾酮及相关的合成雄激素常常用于雄激素替代治疗中以获得药理学的产生雄性征的作用，来治疗如性腺机能减退等病症。性机能减退可以由睾酮缺乏引起，导致雄激素缺乏的表现，如生殖器不明确、性功能障碍、骨质疏松、潮红、青春期延迟、小阴茎、贫血、偶然性生化诊断或者过度的易疲劳性[Handelsman，“睾酮及其它雄激素：生理学、药理学和治疗用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等编(1995)，2351-2361页]。雄激素替代治疗也已被用来治疗肌肉疾病。然而，此治疗一般包括口服有活性的17α-烷基化的雄激素，它们具有肝脏毒性[Handelsman，“睾酮及其它雄激素：生理学、药理学和治疗用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等编(1995)，2351-2361页]。

在性机能减退治疗中，雄激素替代治疗常常包括给个体使用睾酮化合物以长期维持睾酮水平。当口服给药时，由于肠道吸收差及快速的肝脏代谢，睾酮无效[Daggett等，激素研究(Hormone Res.)9：121-129(1978)]。因此，获得睾酮的作用必须通过其它途径，包括舌下使用甲基睾酮、注射睾酮或睾酮酯、埋植睾酮、口服睾酮衍生物如，氟羟甲基睾丸素，或者通过透皮手段使用睾酮[Bals-Pratsch等，Acta Endocrinologica(Copenh)，118：7-13(1988)]。后者需要大的贴剂，当施用于阴囊时，其可能带来刺激或不适。此外，贴剂不便于施用，且只有详细按照说明进行时，才是有效的。

口服睾酮衍生物包括17β-酯，7α-甲基，17α-烷基或甲基，19-去甲基和D-类雄激素(homoandrogen)[Handelsman，“睾酮及其它雄激素：生理学、药理学和治疗用途”，Endocrinology，第3卷，DeGroot等编(1995)，2351-2361页]。其它已知的睾酮衍生物包括C1位被甲基取代的睾酮，例如，美替诺龙和美睾酮。然而，这些化合物口服时效能降低。在A环和A环以外具有取代基的化合物，例如，氧雄龙和司坦唑，也是已知的(Catlin，出处同上)。

睾酮也用于与孕激素的联合形式中以获得可逆性雄性避孕[Wu等，临床内分泌学和代谢杂志(Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism)84(1)：112-122(1999年1月)]。