[发明专利]制备2－杂环基甲基苯甲酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及新的制备2-杂环基甲基-苯甲酸衍生物的方法，这些衍生物可用作制备药用和农用的活性化合物的中间体。

已知2-苯并呋喃-1(3H)-酮(“2-苯并[c]呋喃酮”)与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应生成相应的N-(2-羧基-苄基)-邻苯二甲酰亚胺-衍生物(参见Organic Syntheses Coll.Vol.IV(1963)，810-812；Arch.Pharm.318(1985)，640-649；Synthetic Communications28(1998)，4525-4530)。

但是2-苯并[c]呋喃酮与芳基烷基胺的反应不是按照相同的反应历程生成预期的2-芳基烷基氨基甲基-苯甲酸，而是得到N-芳基烷基-2-羟基甲基-苯甲酰胺衍生物也是已知的(参见Arch.Pharm.318(1985)，640-649)。

现在已发现，通式(I)的2-杂环基甲基-苯甲酸衍生物其中

n 为数字0、1、2或者3，

X 为硝基、氰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、卤素、或者

  各为任选取代的烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基亚硫酰基、

  烷基磺酰基、烷基氨基，二烷基氨基或者二烷基氨基磺酰基，

  和

Z 为经N(氮)连接的杂环基。

当用通式(II)的2-苯并[c]呋喃酮其中

n和X如上述定义，

与通式(III)氮杂环

                     H-Z                (III)其中

Z  具有上述给出的含义，

-  或者与通式(II)氮杂环的金属盐-在质子惰性的极性稀释剂和任选在碱性反应助剂存在下反应时可获得高收率和高纯度。

尽管预期按上述现有技术在相对大的规模上作为副反应生成N-杂环基-2-羟基甲基-苯甲酰胺衍生物，但令人惊奇地按本发明方法可以高收率和高纯度地选择性获得通式(I)的2-杂环基甲基-苯甲酸衍生物。

本发明方法提供了一种易于工业规模实施的、基于按已知方法易于得到的2-苯并[c]呋喃酮的制备2-杂环基甲基-苯甲酸衍生物的方法。开环立即产生目的苯甲酸衍生物。

另一种通过2-卤代甲基苯甲酸酯与式(II)的氮杂环反应的合成需要合成2-甲基-苯甲酸酯其包括很多步骤且昂贵。相应的苯甲酸必需通过酯水解制备，但并不是所有其它的取代基在酯水解条件下都稳定。

上下文中所引用的式和基团的优选取代基或范围如下定义：

n 优选为数字0、1、2或3。

X 优选为硝基、氰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、卤素，

  各为任选被卤素、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷基硫基、C₁-C₄-烷

  基亚硫酰基或者C₁-C₄-烷基磺酰基取代的且烷基基团中具有

  最多4个碳原子的烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基亚硫酰基

  或者烷基磺酰基，或者为烷基基团具有最多4个碳原子的烷

基氨基、二烷基氨基或者二烷基氨基磺酰基Z  优选为下列的杂环基团之一其中各虚线键为单键或者双键，

Q  为氧或者硫，

R¹为氢、羟基、巯基、氰基、卤素，各为任选被氰基、卤素、

   C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷基硫基、C₁-C₄-烷基亚硫酰基或者

   C₁-C₄-烷基磺酰基取代的且烷基基团具有最多6个碳原子的

   烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亚

   硫酰基或者烷基磺酰基，各为任选被卤素取代的且烷基基团

   具有最多6个碳原子的烷基氨基或者二烷基氨基，各为任选

   被卤素取代的且各在链烯基或炔基基团中具有最多6个碳原

   子的链烯基、炔基、链烯基氧基、链烯基硫基或者链烯基氨

   基，各为任选被卤素取代的且在环烷基基团中各具有3～6个

   碳原子和任选烷基部分中最多具有4个碳原子的环烷基、环