[发明专利]N－吡唑A2A受体激动剂

说明书

                          本发明背景

发明领域

本发明包括可用作A_2A受体激动剂的N-吡唑取代的2-腺苷化合物。本发明化合物是可用作辅助心脏显像的血管扩张剂，有助于识别患有提示冠状动脉疾病(CAD)紊乱例如冠脉灌注不良的哺乳动物，特别是人。本发明化合物可用作冠状动脉疾病以及由其他A_2A受体介导的疾病的治疗剂。

技术描述

在用T1闪烁法或超声波心动描记术显像之前，在用腺苷或二双嘧达莫怀疑患有CAD的病人中常常诱导药理性应激反应。两种药物都通过激活细胞表面A₂受体而影响冠状阻力血管的扩张。尽管最初诱导药理性应激反应是作为一种刺激不能运动的病人冠脉血管扩张的方法，但某些研究显示，对于由腺苷或二双嘧达莫诱导产生药理性应激反应的病人和进行传统的运动应激反应试验的病人来说，²⁰¹T1或超声波心动描记术显像的诊断价值是相等的。然而，在用这些药物诱导的药理性应激反应显像时，与药物相关的副作用如头痛和恶心的发生率高，这可用新的治疗剂来改善。

肥大细胞在脱颗粒过程中涉及腺苷A_2B和A₃受体，因此哮喘者不适宜用非特异性腺苷激动剂诱导药理性应激反应试验。另外，在心房和A-V结中，用腺苷刺激A₁受体将使可诱导AV阻滞的S-H间隙减少，(N.C.Gupto等人；J.Am.Coll.Cardiol；(1992)19：248-257)。用腺苷刺激腺苷A₁受体也可能引起恶心，因为在肠道中发现有A₁受体(J.Nicholls等人；Eur.J.Pham.(1997)338(2)143-150)。

动物数据提示，在冠状阻力血管上的特异性腺苷A_2A亚型受体介导腺苷引起的冠脉血管扩张反应，而刺激A_2B亚型受体使外周血管舒张(注意：后者降低全身的血压)。因此，需要寻求作为A_2A受体激动剂的药物组合物，它们不具有在体内刺激A₁受体时所引起的药理作用。此外需要寻求半衰期短并且可被进行药理性冠脉应激反应评估病人很好地耐受的A_2A受体激动剂。 

                      本发明概述

一方面，本发明包括可用作A_2A受体激动剂的2-腺苷N-吡唑化合物。

另一方面，本发明包括包含耐受性好、副作用少的2-腺苷N-吡唑化合物的药物组合物。

另一方面，本发明包括可以很容易地与放射性显像剂联合使用以便促进冠脉显像的N-吡唑化合物。

在一个具体实施方案中，本发明包括下列通式2-腺苷N-吡唑化合物：

在另一具体实施方案中，本发明包括利用本发明化合物刺激哺乳动物特别是人冠脉血管扩张，使心脏应激反应引起“窃血”现象以便于心脏显像的方法。

在另一具体实施方案中，本发明包括包含一种或多种本发明化合物和一种或多种药物赋形剂的药物组合物。

                          附图描述

图1A为CPX和ZM241385灌注前和灌注后，由本发明化合物16引起的冠脉传导增加的模拟记录；

图1B为图1A所显示数据的概述，它表明CPX不减弱而ZM241385减弱由本发明化合物16引起的冠脉传导增加。在图1B中，条形线代表由6只大鼠离体灌注心脏单独测定的平均值±SEM；

图2为本发明化合物16在离体的大鼠灌注心脏中产生的A₁腺苷受体(AdoR)-介导的负性变传导(AV传导时间)作用和A_2AAdoR-介导的血管扩张(增加冠脉传导)作用的浓度反应曲线。符号和误差线代表分别由四个心脏测定结果的平均值±SEM。EC₅₀(效力)为化合物16引起50％最大反应的浓度；

图3为本发明化合物16在离体的猪灌注心脏中产生的A₁腺苷受体(AdoR)-介导的负性变传导(AV传导时间)作用和A_2AAdoR-介导的血管扩张(增加冠脉传导)作用的浓度反应曲线。符号和误差线代表分别由四个心脏测定结果的平均值±SEM。EC₅₀(效力)为化合物16引起50％最大反应的浓度；并且