[发明专利]血液羰基化合物捕集剂

说明书

                          技术领域

本发明涉及血液中羰基化合物的清除方法，特别是涉及使用羰基化合物捕集剂除去血液中羰基化合物的方法。

                          背景技术

血液透析是一种用于治疗患有慢性肾衰竭的患者的典型疗法，其中通过使血液经半透膜与透析液接触而除去血液中的废物和毒性物质。然而，肾衰竭的病情通过透析不能完全被抑制。这类疾病症状包括肾衰竭患者体内的高级糖基化终产物(AGEs)增加和羰基中间体(AGE前体)水平升高。已经报导了AGEs可改变蛋白质的结构和功能并与发作诸如透析的淀粉样变和动脉粥样硬化这样的透析并发症有关(Makita，Z.等《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)325：836-842，1991；Miyata，T.等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)92：1243-1252，1993；Miyata，T.等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)93：521-528，1994；Miyata，T.等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)93：2353-2358，1996；Horie，K.等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)100：2995-3004，1997；Miyata，T.等《FEBS通讯》(FEBS letters)445：202-206，1999)。近来，人们认识到诸如乙二醛、甲基乙二醛、3-脱氧葡糖醛酮和阿拉伯糖这样的羰基中间体在血浆中的累积(称谓羰基应激反应)(Odani等《生物化学和生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，256：89-93，1999；Niwa等《肾单位》(Nephron)69：438-443，1995；Miyata，T.等《国际肾脏学》(Kidney Int.)55：389-399，1999；Miyata，T.等《美国肾脏学协会杂志》(J.Am.Soc.Nephrol.)9：2349-2356，1998)导致肾衰竭中的AGE水平升高(Miyata，T.等《美国肾赃学协会杂志》(J.Am.Soc.Nephrol.)9：2349-2356，1998；Miyata，T.等《国际肾脏学》(KidneyInt.)55：389-399，1999)。各种羰基中间体(AGE前体)主要来源于碳水化合物和脂类(Miyata，T.等《国际肾脏学》(Kidney Int.)55：389-399，1999；Miyata，T.等《国际肾脏学》(Kidney Int.)54：1290-1295，1998；Miyata，T.等《国际肾脏学》(KidneyInt.)51：1170-1181，1997)。常规的血液透析不能有效地治疗肾衰竭患者这些高指标的AGE和羰基中间体，即“羰基应激反应”。

发明的公开

本发明的目的是提供一种羰基化合物捕集剂以除去血液中羰基化合物。本发明的另一个目的是提供一种用于改善活体内羰基应激状态的方法。本发明能够预防血液透析患者体内羰基化合物引起的危害，这些患者特别易于变成羰基应激状态。本发明的目的在于尽可能地减少血液透析患者体内羰基化合物产生的危害。

首先，本发明研究了用于血液透析的血液透析膜如何影响患者血液中羰基化合物的量。使用高效液相层析(HPLC)对透析患者使用的每种类型的透析膜进行定量，由此来比较作为累积羰基中间产物(即羰基应激反应)的标记的血液中戊糖啶(pentosidine)的含量。结果显示游离的戊糖啶经任一种透析膜透析均可明显地除去，而蛋白质结合的戊糖啶占体内戊糖啶的主要部分，通过透析不能被有效地除去。

对透析膜类型的比较显示，用低通量纤维素、高通量聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和AN69的结合蛋白质的戊糖啶和游离的戊糖啶的值没有差异，而用高通量聚砜(PS)的值较低(p＜0.01)。该数值没有差异，与患者是日本人还是比利时人，或与PS膜的制造商均无关。将3位患者使用的透析膜从AN69换成PS，降低了结合蛋白质的戊糖啶的水平，而然后将透析膜换回AN69则使戊糖啶又恢复至原始水平。这些结果表明聚砜膜可有效地用作抑制羰基化合物产生的透析膜。

此外，本发明者认为用羰基化合物捕集剂可有效地除去血液中的羰基化合物。由透析患者血液制备的血浆用已经固定了羰基化合物捕集剂的载体培养，并对血液中的羰基化合物进行定量。结果显示使用已固定了羰基化合物捕集剂的载体进行培养显著减少了血液中羰基化合物的量。