[发明专利]骨关节炎的治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有巯基酰基半胱氨酸衍生物作为活性成分的用于骨关节炎的治疗剂。

背景技术

骨关节炎(OA)是一种特征在于伴随有衰老所致的关节软骨的退化和机械应力所致的进行性降解的关节破坏和软骨的增生性变化的疾病。

骨关节炎的患病部分仅限于关节，主要是负载关节。与全身自身免疫性疾病如风湿性疾病不同的是，骨关节炎的滑液是非炎性的。在其外周血液中很少观察到异常指标，红细胞沉降率值和CRP值一般正常，并且风湿因子呈阴性。

有关骨关节炎的发病机理，现有研究已经提出了不同的可能性。

其中之一是软骨的基本机能的减弱，这归因于软骨细胞减少，软骨粘蛋白的部分软化，软骨基质中水含量的减少或衰老所致的胶原网状结构的改变；或胶原合成的减弱，其可归因于软骨细胞对于转化生长因子β(TGF·β)的敏感性降低，该因子在软骨细胞中起重要作用(Arthritis Rheum.，40，1275-1281(1997))。

另一方面，来自软骨细胞的基质金属蛋白酶(MMP)的生产提高，这可归因于关节或软骨细胞上机械应力的失衡，其由各种原因或由细胞因子如白介素-1β(IL-1β)造成，并且MMP降解基质引起软骨变性。实际上，人们认为患有骨关节炎或试验性软骨细胞的患者的软骨组织的MMP生产是骨关节炎的主要成因。特别是，已知MMP-1和MMP-8不但降解胶原，而且激活各种明胶酶，这些酶可彻底降解胶原。另外，据报导在软骨组织中起重要作用的MMP-3对蛋白聚糖、胶原和连接蛋白具有降解活性，并且MMP-3在骨关节炎患者和模型动物中表现出很强的活性(Osteoarthr.Car.，6，286-294(1998))。

此外，作为第三种发病机理，最近报导由于应激、细胞因子、氧化氮(NO)或类似因素作用下软骨细胞的细胞凋亡所致的软骨细胞死亡参与骨关节炎(Arthritis Rheuma.，41，284-289(1998))。

业已报导，本发明的活性成分巯基酰基半胱氨酸类衍生物具有作为药物的各种作用。这些作用的实例是：痰溶解作用(日本特许公告No.5388/1981)、抗风湿作用(日本特许公告No.11888/1985)、白内障治疗作用(日本特许公告No.13922/1987)、肝功能紊乱抑制作用(日本特许公告No.13964/1988)、眼色素层炎治疗作用(日本公开特许公报No.96521/1990)、糖尿病治疗作用(日本公开特许公报No.154721/1992)、骨质疏松症治疗作用(日本公开特许公报No.154722/1992)、肾病治疗作用(日本公开特许公报No.342524/1992)、胱氨酸尿治疗作用(日本公开特许公报No.186341/1993)、炎性肠病治疗作用(日本公开特许公报No.223944/1995)、延迟型变态反应抑制作用(日本公开特许公报No.158160/1998)、内皮生长因子抑制作用(日本公开特许公报No.324625/1998)、角膜新脉管系统增生抑制作用(日本公开特许公报No.712272/1999)等。在它们中，布西拉明是业已上市的药物，并且其药学用途已经得到证实。然而，没有有关其对骨关节炎作用的报导。

发现这些巯基酰基半胱氨酸类衍生物作为药物的其它新的药理学作用是非常令人感兴趣的主题。

发明公开

为了发现巯基酰基半胱氨酸类衍生物的新药理学作用，作为对关节软骨的作用，本发明人研究了它们对软骨细胞的MMP-3生产和蛋白聚糖降解的作用。结果发现这些巯基酰基半胱氨酸类衍生物具有MMP-3生产抑制作用和蛋白聚糖降解抑制作用，并且可以用作MMP参与的疾病、特别是骨关节炎的治疗剂。已知在骨关节炎患者中会出现关节弯曲和关节的可动性降低。所以，通过兔固定模型来评估巯基酰基半胱氨酸类衍生物对关节弯曲的影响。其结果是在这些兔固定模型中也发现了高度改善的效果。

本发明提供了用于骨关节炎的治疗剂，其含有下列通式[I]所示的化合物或其盐(下文称作“本发明的化合物”)作为活性成分。其中“A”是低级亚烷基。

对上面定义的基团作更加详细地描述。所述的低级烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基，(二甲基)亚甲基或(二乙基)亚甲基。