[发明专利]鉴定用于肝病处置的治疗性化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种鉴定治疗性化合物的方法，具体涉及鉴定用于肝病处置的治疗性化合物的方法。

背景

肝病是西方国家发病率的一个主要原因。例如丙型肝炎通过血液污染传播，现在的许多病例是在普遍血液检查之前由输血感染。大多新病例与吸毒相关。大约80％感染者发生慢性肝炎(20％肝硬化)，大约10％最终发生肝细胞瘤。直到最近，唯一有效的治疗为昂贵的干扰素，通过非肠道给药，具有许多副作用，只有有限的价值。

酒精摄取可导致肝病。它影响正常免疫功能，尤其是细胞介导的免疫^1-3。在酒精相关疾病的进展中T细胞起了重要作用^4-6。在人和动物中进行的酒精性肝病研究表明，T细胞在体外响应有丝分裂原如伴刀豆球蛋白A(ConA)或植物凝血素(PHA)的增殖发生了很大改变。酒精喂养的大鼠和小鼠中，血液T细胞对ConA刺激的增殖反应降低，而对PHA的反应升高，效应细胞类型为CD4⁺T辅助细胞^{2，3，8，10}。这提示酒精暴露后T细胞活化水平¹⁰、效应细胞表型³和细胞因子分泌模式¹¹都可能在酒精相关的肝病中起作用。与蔗糖或等热的蔗糖(isocaloricsucrose)喂养的大鼠相比，酒精喂养的大鼠注射ConA后发生更严重的肝坏死，门静脉和中央静脉区CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润。在这些大鼠中，观察到更多数量与活化的肝脏相关的CD4⁺T细胞，它们在培养中分泌高水平的TNF-α和IL-6^4-6。这些酒精喂养的大鼠已作为基本研究工具，用于研究T细胞在肝损伤发作中的作用。

虽然假设酒精暴露后的T细胞活化水平、效应细胞类型和细胞因子分泌模式均可能在酒精相关肝病中起作用，但必须注意这类疾病在本质上是复杂的。因为许多其它尚未阐明的因素也可能与这种疾病有关。这样，需要进一步的研究来阐明参与疾病起始和进展的精确的细胞和生化机制及相互作用。此外，必须注意，参与酒精诱发性肝炎的精确细胞和生化机制及相互作用可能与参与病原体介导性肝炎(例如丙型肝炎和自身免疫性肝病)的精确机制不同。

许多肝病的处置显然不令人满意，迫切需要改良的治疗方法。相应地也需要合适的方法和特别是动物模型来预测潜在有用的化合物的治疗价值。

本发明的目的是提供动物模型、方法和治疗性化合物，它们可能克服或实质性地改善现有技术的至少一些缺陷，或提供有用的替代物。

发明概要

已发现给予酒精和药剂如伴刀豆球蛋白A(ConA)的哺乳动物是用于鉴定设计来处置肝病的治疗性物质的有用模型。

还发现中草药CH-100对处置酒精诱发的肝炎特别有用。

根据第一方面，本发明提供了鉴定对哺乳动物肝病预防性处置或治疗性处置有用的化合物的方法，包括：

(a)给哺乳动物施用一种或多种已知诱生肝病的药剂；

(b)给哺乳动物施用潜在治疗性化合物；

(c)与预先确定的标准比较该化合物对肝病发展的作用。

根据第二方面，本发明提供了鉴定对哺乳动物肝病预防性处置或治疗性处置有用的化合物的方法，包括：

(a)给哺乳动物施用酒精；

(b)给哺乳动物施用潜在治疗性化合物；

(c)给哺乳动物施用已知诱发肝病的药剂；

(d)与预先确定的标准比较该化合物对肝病发展的作用。

根据第三方面，本发明提供了鉴定对预防性处置或治疗性处置哺乳动物T细胞介导的肝损伤有用的化合物的方法，包括：

(a)给哺乳动物施用一种或多种已知诱发T细胞介导的肝损伤的药剂；

(b)给哺乳动物施用潜在治疗性化合物；

(c)与预先确定的标准比较该化合物对肝损伤发展的作用。

根据第四方面，本发明提供了鉴定对预防性处置或治疗性处置哺乳动物T细胞介导的肝损伤有用的化合物的方法，包括：

(a)给哺乳动物施用酒精；

(b)给哺乳动物施用潜在治疗性化合物；

(c)给哺乳动物施用T细胞激活剂；和

(d)与预先确定的标准比较该化合物对肝病发展的作用。

根据第五方面，本发明提供了鉴定对预防性处置或治疗性处置哺乳动物T细胞介导的肝损伤有用的化合物的方法，包括：

(a)给哺乳动物供体施用酒精；

(b)给哺乳动物供体施用T细胞激活剂；