[发明专利]一种物质在PNS中的新用途

说明书

本发明涉及一种表现出CCK-8活性的物质用于制备治疗外周神经系统神经病的药物的用途。它还涉及一种含有至少一种表现出CCK-8活性的物质的药物组合物。

发明背景

外周神经病包括外周运动和感觉神经元的结构和功能的异常，并可能涉及整个神经元及它的部分。例如，外周神经系统神经病可以由手术诱发，作为受伤结果的损害，和作为与神经毒性化合物接触后或化学或放射性癌治疗后的副作用。而且，糖尿病患者经常遭受导致感觉神经元损害的外周神经病的痛苦，这种疾病可导致皮肤感染和伤口愈合受损。

神经生长因子(NGF)是最具特征性的神经营养因子。它通过调节神经肽的表达而在外周感觉和交感神经神经元的生长和分化中起作用。NGF的外源性给药已表现为促进神经肽合成并恢复选择性化学损害后的神经功能(Donnerer J.1996，Neurosci Lett 221：33-36；Donnerer J.等人，1996，Brain Res 741：103-108)。因此，NGF可以用于治疗外周神经病症。

但是，NGF的系统给药仍存在一些问题：

NGF-分子在被注射至血液循环时表现的半衰期短，并且在需要使用高药学剂量时表现出副作用。而且局部应用可能具有局部作用，但它一般不可能作用于外周神经系统的系统性异常。而且，NGF的外源性给药有不纯的问题，它可能导致变态反应。NGF的局部给药还表现出对患者的毒性，而NGF难以渗透进入外周神经系统。已在糖尿病神经病的临床试验中测试了NGF的人体局部给药(Apfel SC，等人，1998，Neurology 51：695-702)。观察到的不良事件是注射部位的痛觉过敏、扩散性肌痛以及在某些情况下的内脏疼痛。在被组织器官覆盖的粘液膜上的局部应用也可能导致疼痛。

为了克服这些问题，适宜的是能够通过给予具有NGF诱导活性的物质而诱导产生NGF。这些物质的一些实例是存在的(Riaz SS，等人，1996，Prog.Neurobiol，49：125-143)。这些物质作为NGF诱导剂的大部分作用已采用体外模型加以描述，尤其是神经胶质细胞。虽然已知这些细胞产生NGF，但在外周NGF主要由神经支配靶体组织产生，因此由此考虑的证据并不支持所述的物质可以调节外周NGF表达的假设。

而且，还不清楚在观察到的细胞培养物中繁殖的NGF是所用药物的特异性和选择性作用还是一般性的、非特异性的合成代谢作用。少数描述某些NGF诱导剂-儿茶酚胺的体内作用的研究限于对某些外周神经病模型的运动功能的恢复(Hanaoka Y，等人，1992，Exp.Neurol.，115(2)：292-296；J.Neurol Sci.，1994，122(1)：28-32；SaitaK，等人，1995，Neurotoxicology，16(3)：403-412。

EP-A2-0239716证明了物质CCK-8影响表明CNS调节机理的动脉压力。但是，该文献并没有表明任何涉及生长因子，包括NGF，如CCK-8的可能性。

Tirassa P.等人(Br J Pharmacol，1998，123(6)，1230-1236)证明CCK-8诱导脑中NGF水平的增长。该效果的部分是通过感觉传入来调节的。

最近，本发明者发现使用已知用作中枢神经系统的神经递质或表现出CCK-8活性的CCK-8的衍生物的神经肽CCK-8(Asp-Tyr(SO₃H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-PheNH₂)，(CCK-8为33个氨基酸长度的肽缩胆囊素(CCK)的第26-33个八肽)可以避免上述问题的方式在外周神经系统中产生神经生长因子。例如，CCK-8对外周器官的NGF刺激和随后的恢复外周神经损害并不要求激活感觉传入(参见实施例部分)。这显示了在CNS和PNS中CCK-8诱导的NGF表达的另一种不同的机理。

发明简述

因此，本发明涉及表现出CCK-8活性的物质用于制备治疗外周神经系统神经病的药物的用途。在一个实施方案中，该物质为CCK-8，而在另一实施方案中，该物质为表现出CCK-8活性的CCK-8的衍生物。本发明还涉及一种含有上述物质的药物组合物。

本发明者还表明CCK-8似乎作用于NGF的转换率，而不是mRNA的合成。他们还表明CCK-8在正常剂量时似平不具有任何副作用。CCK-8是非常有效的，因此只需低剂量的给药便可以实现期望的作用。CCK-8还具有对患者的镇静作用。

发明详述