[发明专利]制备(1R,2S,4R)－(－)－2－[(2′－{N,N－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法

权利要求书

1.制备式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法，包括将式II(+)-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-酮{(+)-樟脑}通过与金属有机化合物反应，如果需要的话，将反应产物分解，转化成式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇，并将由此获得的式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺在碱性成盐剂存在下在有机溶剂中反应，并且如果需要的话，将由此获得的碱式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成盐，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与(2-{卤代}乙基)二甲基胺的反应是在含有一种或多种具有5元或6元带有2个氧环原子的饱和杂环的化合物作为溶剂的介质中进行的。

2.权利要求1的方法，其特征在于，使用二氧杂环己烷作为溶剂。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于，在格氏反应中使用卤化苯基镁作为金属有机化合物。

4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，使用溴化苯基镁。

5.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于，使用氯化苯基镁。

6.权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，使用2-(2’-{氯}乙基)二甲基胺作为2-(2’-{卤代}乙基)二甲基胺。

7.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，使用氨基钠作为碱性成盐剂。

8.权利要求1-7任一项的方法，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷-2-醇与2-(2’-{卤代}乙基)二甲基胺的烷基化反应是在加热下进行的，特别是在该反应混合物的沸点温度下进行的。

9.权利要求1-8任一项的方法，其特征在于，将碱式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成2-(E)-丁烯二酸(1∶1)盐(富马酸盐)。

10.权利要求1-9任一项的方法，其特征在于，式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷转化成2-(E)-丁烯二酸(1∶1)盐(富马酸盐)的反应是在没有分离前者的情况下进行的。