[发明专利]齐普拉西酮悬浮液

说明书

                      发明领域

本发明涉及一种口服悬浮液，它含有齐普拉西酮(ziprasidone)游离碱或药物上可接受的齐普拉西酮酸加合盐、聚山梨酯、胶态二氧化硅、增粘剂和水。在一个更具体的方面，本发明涉及这样一种味道被掩盖的悬浮液。本发明进一步涉及用这种制剂治疗精神病的方法。

发明背景

齐普拉西酮是具有以下结构的已知化合物：该化合物公开在美国专利4,831,031和5,312,925(将它们全文并入本文作参考)中，可用作精神抑制药，所以特别适用作抗精神病药。它通常以盐酸加合盐、齐普拉西酮盐酸一水合物口服给药。盐酸盐的优点在于它是高渗透性(一种有利地影响生物利用率的因素)药物。然而，盐酸盐以及其它的齐普拉西酮酸加合盐确实具有较低的水溶解度(一种不利地影响生物利用率的因素)。

在制药领域，从制剂的角度来看，难于润湿的药物上可接受的化合物可能是成问题的。例如，齐普拉西酮盐酸盐，除了具有低溶解度之外，难于用水性介质润湿，于是，从试图形成水悬浮液的观点来看存在特殊的问题。在下文的讨论中，讨论了齐普拉西酮盐酸盐作为由难于润湿的齐普拉西酮游离碱和齐普拉西酮酸加合盐构成的组中的典型一员。然而，不能认为本发明局限于齐普拉西酮盐酸盐。

由于在润湿齐普拉西酮酸加合盐(例如齐普拉西酮盐酸盐)中的难度，如果没有借助于应用长时间高剪切混合，该物质就难于充分悬浮在水性介质中。常规实验室均化器如果不操作很长的时间一般就不能润湿齐普拉西酮盐酸盐。长混合时间几乎不可避免地导致起泡，并且仍然得到较差的结果，药物聚集体仍然明显存在，夹带在泡沫中。因而，齐普拉西酮盐酸盐趋于漂浮在水和其它水性介质表面，并且只能以被认为极端的物理措施(长时间高剪切混合)导致形成悬浮液。

一种备选混合方法包括：首先只在齐普拉西酮盐中加入少量水，接着研磨以润湿大块的药物。这使得物质充分润湿，于是它能悬浮在水中。然而，这种方法仍有缺点，即，难于按比例扩大。此外，一旦引起齐普拉西酮盐酸盐形成这种形式的水性悬浮液，另外的要求是防止或延迟迅速的再沉降，该现象对于齐普拉西酮盐酸盐来说较快地发生，通常在大约一小时之内，这取决于颗粒大小。对于药物悬浮液，由于悬浮液必须充分再悬浮以确保对患者施用足够剂量，沉降就会尤其成问题。

一种改善悬浮液的抗沉降性的方法是采用增粘剂，例如任何天然树胶或者纤维素，如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以提高粘度，从而延迟悬浮液中润湿颗粒的再沉降速率。在齐普拉西酮盐酸盐的情况下，已经发现这种方法是成问题的，由于一旦添加增粘剂，当齐普拉西酮盐酸盐最终沉降时，它趋于形成位于底部并且极难破碎和再悬浮的薄块。温度的波动和震动(例如在通常的搬运和运输中发生的震动)会促进这样的结块。

再者，在齐普拉西酮酸加合盐的特定情形下，这样的盐通常显示极苦的味道，苦味程度随特定盐的溶解度升高而增加。糖(含或不含其它的甜味剂和/或调味剂时)通常不足以掩盖这种苦味。调节pH以形成较低溶解度(从而更少苦味)的游离碱，是减小苦味的一项选择。然而，如果不保持非常仔细和连续的控制，这样的调节会引起颗粒大小的变化。颗粒大小的实质性变化可能反过来不良地导致生物利用率的变化。

因此，含有齐普拉西酮游离碱或齐普拉西酮盐酸盐(或其它药物上可接受的齐普拉西酮加合盐)、维持改善的贮存期限(即，它在再沉降之前维持更长的悬浮时期)并且易于再悬浮的悬浮液应当代表对制药领域有价值的补充。在齐普拉西酮酸加合盐悬浮液的特定情形下，具有改善的味道的悬浮液会是进一步有价值的补充。

发明概述

现已明确的是，含有齐普拉西酮游离碱或难于润湿的药物上可接受的齐普拉西酮酸加合盐、聚山梨酯、增粘剂和胶态二氧化硅的干组分易于在水性介质中形成良好悬浮液。因此本发明一方面是一种物质组合物，它是含有齐普拉西酮游离碱或难于润湿的药物上可接受的齐普拉西酮酸加合盐、水、聚山梨酯、增粘剂和胶态二氧化硅的悬浮液。“难于润湿”表示当通过常规方法(例如实验室掺合机，在常规速度下掺合10分钟)混合时，齐普拉西酮药物上可接受的盐不容易在水中形成悬浮液。这样的盐自身在水中不会形成如下定义的“良好的悬浮液”。

此外，应该注意，本文采用的齐普拉西酮盐酸盐是例证本发明，不过应懂得，该例子的应用不能理解成限制性的。

按照润湿能力，不认为齐普拉西酮盐酸盐颗粒的粒径是特别重要的，不过，平均粒度通常小于或等于85μm。