[发明专利]吲哚衍生物

说明书

发明所属技术领域和背景

本发明涉及新的吲哚衍生物，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗各种疾病的药物制剂方面的应用。

本发明所述的新化合物在结构和功能方面与褪黑激素有关。褪黑激素，即3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基吲哚，主要是一种由松果腺产生的激素。褪黑激素是在所有脊椎动物中由松果腺分泌的重要激素。到目前为止，在研究的所有哺乳动物中，包括人类，松果腺产生的褪黑激素在夜间增多迹象明显，体内褪黑激素的产生严重地受光线抑制，褪黑激素和光周期与生理过程的协调有关。动物和人类对褪黑激素的反应能力可能取决于褪黑激素受体。褪黑激素通过位于大脑的受体作用于中枢神经系统(CNS)，影响神经机能。另外，一些研究表明，褪黑激素通过外部褪黑激素受体对外部器官具有直接影响。褪黑激素受体存在于心脏、肺、前列腺、生殖腺、白血球、视网膜、脑垂体、甲状腺、肾脏、肠道和血管。注射到老鼠体内的放射性褪黑激素的残留样品证明了褪黑激素积累于大脑、脑垂体、肺、心脏、生殖腺和附属的性器官(Withyachumnarnkul等人，《生命科学》，12：1757-65，1986)。

褪黑激素的合成和分泌表现出一个随季节和年龄而变化的昼夜生理节奏，例如发育期和衰老期。充分证据表明，褪黑激素对调节多种神经和内分泌功能，特别是那些体现昼夜生理节奏和年度节奏的功能，起到重要作用。

褪黑激素已经被用于治疗人类很多疾病。已知一些疾病与生物钟异常有关。褪黑激素已经被用来调节与当地光周期循环不一致的昼夜生理节奏，使之重新同步。例如，快速穿越时区造成的睡眠紊乱，或者睡眠期延迟综合症(DSPS)患者，工作倒班时间改变，或盲人所经历的那些生理节奏失调等，都可以用褪黑激素或类似褪黑激素的药品来治疗(参见肖特等人的美国专利4,600,723和4,666,086；Lewy等人的美国专利5,242,941)。然而，在对正常人的研究中表明，褪黑激素还具有直接镇静/催眠性质(例如瓦尔得豪塞等人，《生理药理学》，100：222-226，1990；瓦尔拉斯等人，《生物科学》，29：327-329，1981；多林斯等人，Proc.Natl.Acad.Sci，99：1824-1828，1994；D’奥兰多等人的美国专利5,403,851)。迄今为止，已经确定受体有三种子型：mt-1、MT-2和Mellc(巴来特等人，《生物信号受体》，1999，8：6-14)。MT-2主要位于中枢神经系统，mt-1位于CNS和外部器官，如肾脏和尿道(都伯科维奇等人，IUPHAR media，英国伦敦，187-193，1998)。现在所知道的子型不足以评价褪黑激素的多种作用，其它的受体还有待发现。

在许多啮齿动物实验示例中，褪黑激素被证明具有抗焦虑(古拉斯和金，《药理生化特性》，41：405-408，1992；Naranjo-Rodriguezet al.，Soc.Neurosci.Abst.，18：1167，1992；Golombek et al.，《欧洲药理学杂志》，237：231-236，1993)和抗惊厥活性〔布拉罗夫斯基，Electroencephalo.Clin.Neurophysiol.，41：314-319，1976；Fariello et al.，Neurology，27：567-570，1977；Rudeen etal.，Epilepsia，21：149-154，1980；Sugden，J.Pharmacol Exp.Ther.，227：587-591，1983；Golombek et al.，《欧洲药理学杂志》，210：253-258，1992〕。

褪黑激素对治疗偏头痛和周期性偏头痛都有效(Claustrat et al.，《头痛》，29：241-244，1989)。褪黑激素在治疗其它精神病症也有作用，特别是抑郁症，并且对躁狂症和精神分裂症也有效(Dobocovich，“抗抑郁症药物”，美国专利5,093,352；Miles and Philbrick，Biol.Psychiatry，23：405-425，1988；Sandyk and Kay，Schizophr.Bull.，16：653-662，1990)。在某些情况下，精神病错乱可能是构成生物钟异常的病因(例如季节性错乱)，并且已确定可以用褪黑激素治疗。