[发明专利]动脉粥样硬化和冠心病的诊断和治疗

说明书

本发明涉及人HSP60(热激蛋白60)在人的治疗或诊断方法中的用途，更特别地，本发明涉及诊断试验方法、诊断试剂的生产以及用于因动脉粥样硬化而患有血管疾病的患者的诊断试验试剂盒，这些患者倾向于热激蛋白诱导的补体激活，例如患有心肌疾病如冠心病。

补体系统(见McAleer，M.A.和Sim，R.B.在：补体的激活剂和抑制剂，Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，R.B.Sim编，1993年，第1至15页；Reid，K.B.M.和Law，A.，1988年，补体，IRL出版社，牛津)涉及抵抗感染的宿主防御—在系统激活后，一个催化系列的反应和相互作用发生，导致激活细胞、组织或颗粒的靶向而破坏。由于该系统的破坏性质，如果不正确地被引发，它具有引起宿主系统严重损伤的潜在可能(Davis，A.E.，1988年，Ann.Rev.Immunol.，第6卷：第595至628页；Frank，M.M.，1993年，在：在健康和疾病中的补体，第二版，Whaley，K.等编，Kluwer Acdemic Publishers，Dordrecht，第229页)并且如果它的活性减小，那么它具有使宿主开放于感染性病原体的进攻的潜在可能。

已经证明补体激活在冠心病和其它动脉粥样硬化的血管并发症的发展中具有重要作用(Prohaszka，Z.等，1999年9月，Int.Immunol，第11卷(9)，第1363-1370页；Torzewski等，1997年，动脉粥样硬化，第132卷：第131页)，包括例如外周动脉粥样硬化和中风。最近的出版物，如Xu，Q.等(1993年，The Lancet，第341卷：第255页)，Hoppichler，F.等(1996年，动脉粥样硬化，第126卷，第333页)，AT398495和Birnie，D.H.等(1998年，Eur.Heart J.，第19卷：第387页)都已经涉及了冠心病和特异性地抗动脉粥样硬化中的分枝杆菌65Kda热激蛋白(HSP)的抗体之间的联系。热激蛋白(也被称为唇基(chaperons))，例如HSP60蛋白族，是高度保守的，且对抗它们的抗体被发现是高度交叉反应性的(Ellas，D.等，1990年，PANS USA，第87卷：第1576页；Daniele，M.G.等，1992年，第5卷，第443页；de Graeff-Meeder，E.R.等，1994年，Pediatr.Res.，第152卷：第3656页；Metzler，B.等，1997年，Atheroscler.Thromb.Vasc.Biol.，第17卷：第536页；Latif，N.等，1997年，Transplant.Proc.，第29卷：第1039页-1040页；Schett，G.等，1995年，J.Clin.Invest.，第96卷(6)：第2569-2577页；Schett，G.等，1997年，Atherosclerosis，第128卷(1)：第27-38页)。已发现这些对抗HSP的交叉反应性抗体和动脉粥样硬化有关，并且还发现补体激活和动脉粥样硬化有关，虽然这些关系的确切的本质还未得知，并且在动脉粥样硬化、补体激活和交叉反应性HSP抗体之间没有已知的因果关系。HSP的其它用途在例如WO 97/06821中有详细描述。

来自病原体的保守的热激蛋白引发心脏病的普遍观点被例如Bachmaler，K.等，1999年，Science，第283卷：第1335-1339页证实。

本发明成功地确定了心肌疾病的原因(确切为地说：与动脉粥样硬化相关的疾病如冠心病、心肌梗塞和中风的原因)，这种原因在已有技术中尚未提出。已经发现(见下面的“试验”)：i)  人HSP60(hHSP60)和抗hHSP60抗体的免疫复合物的形成通过经典途径(CP)以剂量依赖性的方式引起补体系统的激活，但hHSP本身并不引起补体激活；以及：ii) 引起补体激活的复合物中被抗hHSP抗体结合的hHSP表位对hHSP是单一的。

在患者是否患有冠心病以及冠心病的严重程度和在患者血清中特异性地对抗hHSP的抗体水平(即不与其它HSP如分枝杆菌HSP65结合的抗体)之间存在强烈的正相关。因此这可以被用作确定来自相同倾向于热激蛋白诱导的补体激活的患者和样品的诊断试验的基础。

因此，根据本发明的第一个方面，提供了在人体的治疗或诊断方法中使用的hHSP60或其免疫原性片段。