[发明专利]2,4－二氨基－3－羟基羧酸衍生物作为蛋白酶体抑制剂的用途

说明书

本发明涉及式I的2，4-二氨基-3-羟基羧酸以游离形式、药学上可接受的盐或配合物(complex)的形式用于制备治疗增殖性疾病如实体瘤的新用途，式I中的符号和取代基的含义由下文给出，下文将该化合物组统称为本发明化合物；涉及一种温血动物包括人的治疗方法，其中将有效抗增殖剂量的本发明化合物给予患有增殖性疾病的患者；涉及新的2，4-二氨基-3-羟基羧酸及其药学上可接受的盐；涉及含有本发明化合物和药用载体的药物组合物；还涉及用在治疗人或动物体的方法中的本发明化合物。

由多催化蛋白酶体复合物靶向降解的蛋白质本身具有细胞周期控制(如细胞周期蛋白p21，p27)和编程性细胞死亡(如p53)的功能(Rolfe，M.，Chiu，I.M.和Pagano，M.，泛素介导的蛋白水解途径作为治疗区域(The ubiquitin-mediated proteolytic pathway astherapeutic area.)J.Mol.Med.75，1997，5-17)。因此蛋白酶体抑制剂适于治疗对蛋白酶体活性的抑制应答的增殖性疾病。这里可提及的增殖性疾病如牛皮癣特别是实体瘤如结肠瘤，乳房瘤，肺瘤和前列腺瘤。

本发明涉及式I的2，4-二氨基-3-羟基羧酸的新用途，其中：

A和B独立地代表键或者未取代或取代的氨基酰基部分；

R₁代表氢、氨基保护基或式R₅Y-的基团，其中R₅代表氢或者未取代或取代的烷基、链烯基、炔基、芳香基、芳烷基、杂芳香基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，而Y代表-CO-、-NH-CO-、-NH-CS-、-SO₂-、-O-CO-或-O-CS-；

R₂代表天然氨基酸的侧链、烷基、芳烷基、杂芳烷基或环烷基烷基或三甲基甲硅烷基甲基、2-噻吩基甲基或苯乙烯基甲基；

R₃代表卤素、烷基、烷氧基或羟基烷氧基；和

R₄代表2(R)-羟基2，3-二氢化茚-1(S)-基、(S)-2-羟基-1-苯乙基或者未被取代或在4位被甲氧基取代的2-羟基苄基；

其中该2，4-二氨基-3-羟基羧酸为游离的形式，药学可接受的盐或药物组合物形式。

未取代或取代的烷基优选1-5个碳原子、优选1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、异丙基或叔丁基；尤其是具有1或4个碳原子。取代基如苯氧基、羟基或未保护或保护的氨基。

未取代或取代的芳烷基如总共7-10个碳原子的苯基烷基，如苄基或2-苯乙基。它是未被取代的或在芳香基或烷基部分被如羟基取代，如苄基-CH(OH)-或苯基-CH(CH₂OH)-，或者被烷基、氨基或烷基氨基取代；或者它为在亚烷基部分具有1-4个碳原子的萘基烷基，特别是萘基甲基。

氨基保护基优选苄氧基羰基、环烷基烷氧基羰基，特别是环己基甲氧基羰基或叔丁氧基羰基。未取代或取代的杂芳烷基优选吡啶基烷基，特别是2-吡啶基甲基和4-吡啶基甲基。

芳香基，杂芳香基，和芳烷基和杂芳烷基的芳香基部分可以是单-或多环，如吡啶基、萘基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)或苯并咪唑基。芳烷基或杂芳烷基的亚烷基部分可以被羟基取代。

杂环基，和杂环基烷基的杂环基部分为具有-或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和杂环基。它优选具有5或6环构成原子，优选至多3个杂原子。

环烷基烷基优选环己基烷基，它优选在亚烷基部分具有1-4个碳原子。

卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。

烷基和烷氧基优选含1-4个碳原子，特别是1或2个碳原子，更优选甲基或甲氧基。

羟基烷氧基优选2-4个碳原子的ω-羟基烷氧基，特别是2-羟基乙氧基。

盐如酸加成盐，例如盐酸盐。

式I的化合物具有多个手性中心，因此可以多种立体异构体存在。除非另外特别指出，本发明提供了所有的立体异构体和外消旋混合物。可以用常规技术如色谱法将这些异构体解析或分离。从式I可以看出，在2位的碳原子的构型为R，而在3和4的构型为S。

R₁优选氢、吡啶基烷氧基羰基、萘基烷氧基羰基、萘基烷基羰基、苄基-CH(OH)-羰基、苯氧基甲基羰基、苯基烷基羰基或氨基保护基如叔丁氧基羰基、环烷基烷氧基羰基，特别是环己基甲氧基羰基、或者未被取代或被烷基或氨基取代的苄氧基羰基；尤其萘基甲氧基羰基、萘基甲基羰基、吡啶基甲氧基羰基、苯基丙酰基、氨基苯基丙酰基、叔丁氧基羰基、氨基苄氧基羰基、烷基苄氧基羰基、二烷基苄氧基羰基或苄氧基羰基，更优选苄氧基羰基。