[发明专利]抗糖尿病的新型多晶形物、其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

                  发明背景

本发明涉及具有如下所示的通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐、优选(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物/假多晶形物。本发明还涉及一种包括该新型多晶形物或其混合物和药物上可接受的载体的药物组合物。本发明的多晶形物作为抗糖尿病药和促血清脂质减少的活性剂的活性高于新型3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸。

本发明还涉及一种具有通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物/假多晶形物的制备方法。

本发明的上述通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的多晶形物可降低总胆固醇(TC)、增加高密度脂蛋白(HDL)并降低低密度脂蛋白(LDL)，它们对冠心病和动脉粥样硬化具有有益的作用。

本发明的上述通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物用于降体重并用于治疗和/或预防诸如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病和相关疾病这样的疾病。这些新型多晶形物化合物用于治疗家族性血胆固醇过多、血甘油三酯过多；降低致动脉粥样化脂蛋白、VLDL(极低密度脂蛋白)和LDL。本发明的通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物可以用于治疗某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变和肾病。通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物还用于治疗和/或预防胰岛素抗性(II型糖尿病)、勒帕茄碱(leptin)抗性、葡萄糖耐量异常、血脂异常(dyslipidemia)、与诸如高血压、肥胖、胰岛素抗性、冠心病和其它心血管疾病的X综合症相关的疾病。通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的这些新型多晶形物还可以用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆的认知功能；治疗糖尿病并发症、与内皮细胞活化相关的疾病、银屑病、多囊性卵巢综合征(PCOS)、炎性肠疾病、骨质疏松、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、视网膜病、黄瘤、炎症；并用于治疗癌症。本发明的通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物可以与/伴随给予一种或多种HMG COA还原酶抑制剂、诸如纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸、消胆胺、降胆宁、丙丁酚这样的促血清脂质减少/促血脂蛋白减少活性剂一起用于治疗和/或预防上述疾病。

                   发明背景

动脉粥样硬化和醛糖外周血管疾病是影响数以百万计人的生命安全的主要原因。因此，对血胆固醇过多和血脂过多的病因学的了解和研发有效治疗策略倾注了极大的关注。

已经将血胆固醇过多定义为超过任意确定的称作“正常”水平的值的血浆胆固醇水平。近来，已经接受了“理想”血浆胆固醇水平远低于一般人群中“正常”胆固醇水平且当胆固醇水平升高至“最佳”(或“理想”)值以上时冠状动脉疾病(CAD)的危险增加这一观点。显然在血胆固醇过多与CAD之间存在一定的因果关系，特别是对带有多种危害因素的个体更是如此。大部分胆固醇以与诸如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)且特别是极低密度脂蛋白(VLDL)这样的不同脂蛋白的酯化形式存在。研究清楚地表明在CAD和动脉粥样硬化与血清HDL-胆固醇浓度之间存在相反的关系(Stampfer等《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)325(1991)，373-381)且CAD的危险随LDL和VLDL水平的增加而增加。