[发明专利]含有托特罗定的经皮治疗系统(TTS)

说明书

本发明涉及用于在数天的时间内经皮给药托特罗定的经皮治疗系统(TTS)以及所述TTS的制备方法。

在口服给药时，活性成分的生物利用度通常不能令人满意。静脉内给药活性成分通常会令患者感到不适。在胆管中，许多活性成分的肝代谢会导致不利的浓度比、毒性副产物和效力的降低，甚至会导致效力的丧失。与口服给药相比，经皮给药活性成分具有许多优点。可以在更长的时间内更好地控制活性成分的供给，从而避免了高血液浓度的波动。此外，所需的治疗有效剂量通常也可以显著降低。另外，患者通常会在贴剂和丸剂中选用贴剂，因为丸剂需要在每天服用一次或多次。

以前有许多种不同结构的经皮治疗系统(TTS)，这些TTS被用于不同的活性成分以克服非经皮给药活性成分的上述缺点。

以下所列的科技文献描述了用于胃肠外给药多种活性成分的系统，这些系统可以全身或局部起作用；这些系统是基于控制的剂量或基于活性成分的整体释放。

其例子包括US(美国专利)3,598,122 A；3,598,123 A；3,731,683 A；3,7974,94A；4,031,894A；4,201,211A；4,286,592A；4,314,557A；4,379,454A；4,435,180A；4,559,222A；4,568,343A；4,573,995A，4,588,580A；4,645,502A；4,702,282A；4,788,062A；4,816,258A；4,849,226A；4,908,027A；4,943,435A和5,004,610A。

在20世纪60年代后期，在理论考虑的基础上，人们开始推测任何显示短的半衰期、高的效力和良好的皮肤通透性的活性成分均适于通过TTS的方法可靠并且有效地进行给药。但是，当时无法实现关于通过TTS的方法经皮给药活性成分的最初期望。其原因主要是皮肤天生具有许多不能穿透的性质以保持其作为外源性物质进入体内之屏障的功能(该方面的内容可以参见：经皮引物输送：问题和可能性，B.M.Knepp等，CRCCritical Review和Therapeutic Drug Carrier Systems，第4卷，Issue 1(1987))。

因此，经皮给药仅适用于少数同时具有多种良好特性的活性成分。但是，对于给定的物质而言，确保可靠和有效地经皮给药所需的特性却是不能预期的。

适于经皮给药的活性成分所需满足的条件是：

-能够通过皮肤；

-活性成分不会破坏贴剂的粘附能力；

-对皮肤没有刺激作用；

-没有过敏反应；

-良好的药动学性质；

-良好的药效的性质；

-相对较宽的治疗窗；

-与包括连续给药的治疗应用相符的代谢特性。

显然，以上所列的条件并不是穷举性的。因此，当活性成分可用于经皮给药时，所有这些条件的“正确”组合是必需的。

上述关于活性成分的条件同样适用于含有各活性成分的TTS组合物及其结构的性能。

经皮治疗系统(TTS)通常是贴剂，它带有不透性的外层、可剥离的保护层和含有活性成分的基质或含有活性成分并且含有半透膜的储库。第一种情况称为骨架贴剂，第二种情况称为膜系统。

用于外层的物质是常规的聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚脲烷等，这些物质还可以镀上金属或染上颜色。用于可剥离保护层的适宜的物质包括聚酯、聚丙烯以及带有聚硅氧烷和/或聚乙烯涂层的纸。还可以使用氟聚合物。

有多种物质均可以用作含有活性成分的基质，例如基于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、丁基橡胶、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物的物质。

可用于膜系统的膜可以是微孔膜或半透膜，其通常是基于惰性聚合物、特别是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷。

虽然含有活性成分的基质组合物可以是自粘性的，但根据所用的活性成分，也可以使用非自粘性的含有活性成分的基质组合物，但贴剂或TTS的结构必需因此而带有外层的胶带(overtape)。

为了确保所需的活性成分通量，通常需要含有皮肤渗透促进剂作为添加剂，例如脂肪族、脂环族和/或芳香族-脂肪醇，这些醇可以是单羟基或多羟基的，并且含有最多8个碳原子；醇/水混合物；含有8至18个碳原子的饱和和/或不饱和脂肪醇，含有8至18个碳原子的饱和和/或不饱和脂肪酸和/或其酯，以及维生素。