[发明专利]关于骨关节炎的治疗

说明书

本发明涉及治疗骨关节炎和痛风的方法。

本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其中对其需要患者给予有效治疗量的式I化合物和药学上可接受的稀释剂或载体，所述式I化合物为：其中R₁和R₂独立为H或甲基，所述式I化合物包括其对映异构体和药学上可接受的盐。

式I化合物可有效治疗的疾病包括骨关节炎和痛风。

一种优选的式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺或其盐，例如盐酸盐。该盐酸盐的一种优选形式是其一水合物。

英国专利说明书2098602和美国专利4,522,328介绍了式I化合物及其盐的制备和用于治疗抑郁症的用途，所述式I化合物例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁胺。公布的PCT申请WO88/06444介绍了式I化合物及其盐用于治疗帕金森氏病的用途，所述式I化合物例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺。美国专利4,939,175介绍了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐用于治疗脑功能紊乱的用途。公布的PCT申请WO90/06110介绍了盐酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺用于治疗肥胖症的用途。特别优选的该化合物为欧洲专利第230742号介绍的盐酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺一水合物(盐酸西布曲明(sibutramine))。公布的PCT申请WO95/20949介绍了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐用于改善葡萄糖耐受不良或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐受的用途。

本领域技术人员知道，式I化合物含有一个手性中心。如果式I化合物包含有一个手性中心，则它可能存在两种对映异构体。本发明包括各种对映异构体以及对映异构体混合物的应用。可用本领域技术人员已知方法解析各种对映异构体，例如形成可通过例如结晶分离的非对映异构体盐或络合物；形成可通过例如结晶、气液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，例如酶性氧化或还原，然后分离改性和未改性的对映异构体；或例如在手性载体如结合手性配体的硅胶上或手性溶剂存在下在手性条件下进行气液色谱法或液相色谱法分离。人们知道，需要的对映异构体通过一种上述分离方法转化为另外一种化学体时，进一步需要释放需要的对映异构体。或者，可用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成或者通过不对称性转化使一种对映异构体转化为另一种对映异构体而合成特定的对映异构体。

式I的优选化合物有N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺，包括它们的外消旋体、各种对映异构体及其混合物以及它们药学上可接受的盐。

可用旋光体前体通过对映异构体选择性合成或者通过解析如上所述制备的外消旋化合物而制得各种对映异构体。也可如下制备式I的仲胺对映异构体：应用英国专利说明书2098602介绍的方法，首先制备相应伯胺的外消旋体，使后者解析为各种对映异构体，然后使旋光纯的伯胺对映异构体转化为所需要的仲胺。

式I化合物的具体实例有：

(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；

(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；

(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；

(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；

(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲胺；

(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲胺。

在各种情况下，均优选盐酸盐，但是游离碱和其它药学上可接受的盐也同样适用。

式I的化合物可以以任何已知药用剂型给药。所述化合物的给药量取决于多种因素，包括患者的年龄、病情的严重程度以及患者的过去病史，并且总是依赖于主管内科医生的合理判断，但是一般认为该化合物的给药量范围为0.1-50mg/天、优选1-30mg/天，以一剂或多剂给药。