[发明专利]三唑并嘧啶醇化合物及其盐

说明书

本发明涉及7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇及其对映体和药学上可接受的盐、含有它们的药用组合物、它们的制备方法以及它们在治疗癫痫发作、神经紊乱(如癫痫)和/或其中有神经系统损伤(如中风、脑创伤、头部损伤和出血)的疾病中的用途。

WO95/10521(Knoll AG)中描述了式A的化合物式中R₁表示氢或任选的取代烷基、烷氧基或烷酰基；R₂和R₂独立代表氢或任选的取代烷基、烷氧基、烷酰基、烷基硫代、烷基亚磺酰或磺酰；R₄和R₅独立代表氢、烷基或与同它们相连的碳原子一起代表任选的取代环亚烷基；R₆、R₇和R₈独立代表氢、卤羟基、巯基、氰基或任选的取代烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷酰氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰、烷基磺酰、烷基磺酰氨基、氨磺酰、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷酰氨基；它们的制备方法和它们在治疗和/或预防癫痫发作、神经紊乱(如癫痫)和/或其中有神经系统损伤(如中风、脑创伤、头部损伤和出血)等疾病中的用途。制备这些化合物的方法在WO98/07724(Knoll AG)中公开。

在WO95/10521中令人特别感兴趣的一种化合物是(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。在代谢研究中，已发现这种化合物的代谢物，令人惊奇的是，该代谢物也具有活性。

本发明特别提供具有独立对映体和包括外消旋混合物的混合体形式的已分离的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇及其药学上可接受的盐。

术语“已分离的”用来表示本发明的化合物是纯净形式，不以游离态或以缔合态形式存在于人体或动物体内。

7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇可以与有机或无机酸或碱形成盐。与酸形成的该化合物特别合适的盐包括例如与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸)形成的盐、有机酸(如马来酸、醋酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、扑酸、棕榈酸、甲基硫酸和十二烷酸)以及与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。本发明优选的化合物是该化合物与碱所形成的盐(如钾盐、钠盐)或与碱性氨基酸所形成的盐。该盐是通过本发明的化合物与合适的酸或碱按常规方法反应制备的。

7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇或其盐可以以一种以上的晶形存在，本发明包括每种晶形及其混合体。

7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇或其盐也可以以溶剂合物(如水合物)的形式存在，本发明包括每种溶剂合物及其混合体。溶解度(degree of solution)可以是非化学计量的，优选范围为0-3，如半水合物、一水合物或二水合物。

7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇含有一个手性中心并以不同的对映体形式((+)形式和(-)形式)存在。本发明包括每种对映体及其混合体。

对映体可通过本领域中的那些技术人员所知的方法获得。上述方法通常包括以下任何一种：

通过形成可分离(如通过结晶)的非对映异构盐或络合物而拆分；

形成可分离(如通过结晶、气-液色谱法或液相色谱法)的非对映异构衍生物或络合物，接着从已分离的衍生物中释放出所需对映体；

一种对映体通过与对映体特定试剂反应(如酶催化酯化、氧化或还原)进行选择性衍生作用，接着分离已改性的或未改性的对映体；

在手性环境中(例如在采用结合手性配位体的手性载体如二氧化硅上或在手性溶剂的存在下)使用气-液或液相色谱法；

使用光学活性试剂、基质、催化剂、溶剂或酶催化方法不对称合成特定对映体；以及一种对映体向另一种对映体的不对称转变。

应该知道，在通过上述分离步骤转变活性部分的地方，需要另一步骤来将转化产物转变回活性部分。

7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇可以以不同的互变异构形式或不同的几何异构体形式存在，本发明包括每种互变异构体和/或几何异构体及其混合体。