[发明专利]噻唑烷衍生物的制备方法

说明书

                      技术领域

本发明涉及一种制备噻唑烷衍生物的方法，更具体地说，本发明涉及式(I)化合物(其中的符号定义如下)的制备方法，该化合物用作非胰岛素依赖性糖尿病的药物。

                    背景技术

在WO97/47612说明书中，描述了包括式(I)化合物的噻唑烷衍生物被描述为可降低血糖水平并因而用于非胰岛素依赖性糖尿病的治疗。在该说明书中，说明了制备噻唑烷衍生物的许多方法。其中的式(I)化合物的某些制备方法被引用于下列反应图式1和2中。

在反应式1中，D环为(其中R为氢、Cl-4烷基、卤素或氰基。)或A为C2-6亚烷基且X为卤素。在反应图式2中，R¹为烷基而其余符号定义如上。

图式1图式2

然而，用反应图式1和2表述的方法得到的式(I)化合物的得率低，因此它们不适合于工业上的大量合成。比如，根据上述说明书，作为反应图式1的实例，式(I-1)化合物由式(II-1)化合物制得，得率约为23％。

作为反应图式2的实例，式(I-2)化合物由式(II-2)化合物制得，得率约为23％。

因此，希望有一种可提高化学得率并可应用于工业上大量合成的方法。

                     本发明公开

本发明者积极研究以解决此问题，本发明者发现在加入碱金属的氨存在下可大大提高得率从而完成本发明。

本发明涉及式(I)化合物的制备方法(其中D环为(其中R为氢、C1-4烷基、卤素或氰基。)或和A为C2-6亚烷基。)，该方法包括使式(II)化合物(其中X为卤素，其它符号定义如上。)与式(V)化合物在碱金属存在下，采用液氨反应后生成。

由式(II)化合物和式(V)化合物制备式(I)化合物的反应，比如，在液氨存在下，采用碱金属(锂、钠等，优选锂)和催化剂(无水硝酸铁(III)等)，有或无溶剂(四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷等)时，在-78℃至-60℃的温度下，优选在-70℃至-60℃温度下(该反应在《合成》，310(1971)中有说明)，通过使式(II)化合物和式(V)化合物反应而进行。

在上述反应中用作原料的式(II)化合物是已知的，且如根据上述反应图式1来制备。

在本说明书中，C1-4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基和它们的异构体。

在本说明书中，C2-6亚烷基为1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和它们的异构体。

在本说明书中，卤素为氟、氯、溴和碘。

在根据本发明制备的式(I)化合物中，D环优选为或在根据本发明制备的式(I)化合物中，A优选为C2-3亚烷基。作为式(I)化合物，优选或

                      工业应用

本发明给出了制备为目标化合物的式(I)化合物的优异方法。本发明的方法以为先前已知方法的得率的约2至3倍得到式(I)化合物(即，通过本方法式(I)化合物的得率约为60-90％；而先前的方法的得率约为20-30％)。

因此，本发明的方法比先前的方法更加优异且适于工业上的大规模合成。

                实施本发明的最佳方式

下列实施例旨在说明而不是限止本发明。括号中的溶剂表示色谱分离中使用的展开溶剂或洗脱溶剂及所用溶剂的体积比。

NMR的括号中的溶剂表示测量所用的溶剂。

                      参考实施例11-(2-溴乙氧基)-4-苯甲腈的制备