[发明专利]3S－3－氨基－3－芳基丙酸及其衍生物的制备方法

说明书

相关申请的相互参照

本申请要求1999年3月22日提交的US临时申请60/126,227为优先权基础。

技术领域

本发明涉及3S-3-氨基-3-芳基丙酸及其衍生物的一种制备方法。

发明背景

3S-3-氨基-3-芳基丙酸衍生物其中，

R¹是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基，R²是氢、烷基或芳烷基，或以上化合物的酸加成盐，用作合成专利申请WO 97/41102中所述的化合物的中间体，该申请在此引为参考。

WO 97/41102所述的化合物是血小板纤维蛋白原受体的拮抗剂(GP IIb/IIIa拮抗剂)。因此，用于治疗血小板原因造成的血栓形成疾病，如动脉和静脉血栓、急性心肌梗塞、溶栓治疗及血管成形术后重栓塞、炎症、不稳定型心绞痛和血管栓塞性疾病。

制备式I化合物的已知方法，包括锂-N-(三甲硅烷基)-(R)-苯乙酰胺与3-吡啶基丙烯酸乙酯进行不对称Michael加成反应，得到β-氨基乙酯[Rico，J.G.；Lindmark，R.J.；Rogers，T.E.；Bovy，P.R.J.Org.Chem.1993，58，7948]。此方法会形成无用的酰胺锂，且难以除去N-甲基苄基基团。

J.Org.Chem.vol.61，p.2222(1996)公开了一种方法，其中将乙酸乙酯的烯醇酸锂加入对映体纯的硫亚胺(sulfinimine)中，所得产物经层析纯化并在酸性条件下脱保护基，得到β-氨基酯，对映体过量值高于90％，但因需要用色谱方法纯化，不适于大规模生产。类似地，J.Org.Chem.，vol64，p.12(1999)公开了一种方法，将乙酸甲酯的烯醇酸钛加入对映体纯的叔丁基硫亚胺中，得到β-氨基酯，对映体过量值约90％。

WO 98/02410公开了一种立体选择性加成方法，将从溴乙酸叔丁酯中制备的Reformatsky试剂与从3-吡啶醛和(R)-2-苯基甘氨醇(glycinol)制备的对映体纯的亚胺加成。N-(1-苯基-2-羟乙基)基团在乙醇中与NaIO₄进行氧化裂解反应，然后再进行酸性水解，得到对映体纯的β-氨基酸叔丁酯。但本方法需使用氧化剂，不适于大规模生产。

WO 97/41102公开了一种用青霉酰胺酶进行的(±)β-苯乙酰胺基酸的酶解方法，得到S-酸。该方法因需利用酶，对于大规模生产也是无效和不实际的。

因此，需要有一种既适于大规模生产，又可达到所要求纯度和产量的方法。

发明概述

如上所述，本发明涉及制备式I化合物的方法，该方法包括将式II化合物进行反应其中，R¹是芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基，pH范围约在7-11，形成式III化合物。其中，R⁵是N-叔丁氧基羰基，式III化合物与至少0.5当量(1R，2S)-(-)麻黄碱在一种乙酸烷基酯溶剂中反应，形成式IV的盐，其中，Ph是苯基，式IV的盐与一种无机碱在水中反应，形成式V化合物的羧酸盐，用pKa小于或等于3的酸将式V化合物的该羧酸盐酸化至pH约为3.5-6.5，生成式V化合物。式V化合物在温度低于约25℃时反应，生成式I化合物。

本发明还涉及式Va中间体，即(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-吡啶基]丙酸的一种新的结晶形式，其中，Boc是(叔丁氧基)羰基确定的晶型2结构，其由X粉末衍射花样鉴定。发明详述

除非另有说明，此处所述的″烷基″无论单独使用或作为取代基部分，均包括含1-10个碳原子的直链及支链。如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

除非另有说明，此处所述的″烷氧基″指上述直链及支链烷基的氧醚基。如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。

除非另外说明，在此所指的″芳基″，指未取代的芳基，如苯基、萘基等。芳基可被一个或两个取代基所取代。芳基上合适的取代基分别选自卤素、烷基、烷氧基、芳烷基、-NR³₂(其中R³是烷基)及R⁴CONH(其中R⁴是苯基或烷基)。