[发明专利]作为MEK酶抑制剂的喹啉衍生物

说明书

本发明涉及某些喹啉衍生物在制备药物、特别是特异性激酶(具体如MEK酶)抑制剂中的应用，并涉及新的喹啉衍生物。另一方面，本发明包括使用该化合物治疗增殖性疾病，如癌症的药物组合物和方法。

癌症是一类细胞以不可控制的方式生长及分裂的疾病。这种不可控制的生长，是由于正常细胞用来对不同发出信号的分子作出反应而调节细胞生长和分裂的信号转导途径出现异常而产生的。除非位于从附近的细胞或组织衍生的细胞外部的特异信号分子刺激该细胞增殖，否则正常细胞是不会增殖的。生长因子借助具有固有酶活性的特异性受体结合于细胞膜上。这些受体通过一系列信号蛋白将生长信号传播到细胞核中。显然，癌症中某些信号途径受到损害。例如，癌细胞可以产生自身的生长因子，该因子与同族受体结合，形成自动生长环，或者受体突变或过表达，导致提高的、持续性增殖信号。另外，细胞生长的负性调节也可能丧失。

与癌症有关的基因为致癌基因，它常常编码信号途径成分的不正常译本，如受体酪氨酸激酶，丝氨酸-苏氨酸激酶，或下游信号分子，如ras基因，它编码密切相关的小分子鸟嘌呤核苷结合蛋白，可将结合的三磷酸腺苷(GTP)水解为二磷酸腺苷(GDP)。当与GTP结合时，ras基因蛋白能促进细胞生长和转化，与GDP结合时，ras基因蛋白则失活。p21ras转化突变子其GTP酶活性有缺陷，因此保持于活性GTP结合状态。已知ras致癌基因在某些癌症中扮演重要角色，现已发现超过20％的人类癌症由其引起。

当通过连接活化时，与有丝分裂反应有关的细胞表面受体，如生长因子受体，引发一连串的导致激活ras上鸟嘌呤核苷交换活性的反应。当处于活性GTP结合状态时，很多蛋白质在质膜处与ras直接相互作用，导致信号通过几个不同的途径传送。最好表征效应基因的蛋白为raf原致癌基因的产物。raf和ras的相互作用是控制细胞增殖的关键调整步骤。Ras介导的raf丝氨酸一苏氨酸激酶活性依次激活双重专一性的MEK(MEK1和MEK2)，它是激活蛋白激酶的促细胞分裂剂的紧邻上游活化剂(MAPKs称为胞外信号调节蛋白激酶或ERK1和ERK2)。迄今为止，没有除MAPK外的MEK底物被识别，尽管新近的报告指出MEK也可能由其他的上游信号蛋白，例如MEK激酶或者MEKK1和PKC激活。激活的MAPK在核中易位和积累，在那里它可以磷酸化并激活转录因子，例如Elk-1与Sapla，导致基因表达提高，如对于c-fos。

ras依赖性的raf-MEK-MAPK串联是一个可反应从细胞表面到核转导与放大促有丝分裂信号的关键信号通道，导致基因表达与细胞死亡的变化。这个普遍存在的通道看来对正常细胞的增殖是不可缺少的，这个通道的组成性激活足以导致细胞转化。p21ras转化突变子是组成性活性物，可导致raf MEK与MAPK活性与细胞转化。利用反义raf，即一种显性状阴性MEK突变子，或者利用选择性抑制剂PD098059抑制MEK活性，表现出阻滞ras-转化的成纤维细胞的生长与形态转化。

raf，MEK与MAPK的激活机制是通过特异性丝氨酸，苏氨酸或者酪氨酸残基上的磷酸化完成的。激活的raf及其他激酶将S218与S222上的MEK1与S222与S226上的MEK2磷酸化。这导致MEK的激活以及随后的磷酸化并且T190与Y192上的ERK1与T183与Y185上的ERK2由双特异性MEKs激活。虽然MEK可以由许多蛋白质激酶激活，活化MAPKs将许多底物蛋白质包括转录因子及其他蛋白质激酶磷酸化与激活，但似乎MEKs是MAPKs的特有的及唯一的活化剂，起交叉串联调节的焦点作用。MEK1和MEK2的异构体显示异乎寻常的特异性，也可包含催化亚区IX和X之间的富含脯氨酸的插入物，该插入物不存在于任何其他已知的MEK家族成员中。MEK与其他蛋白激酶之间的差异，以及已知的MEK在增殖信号中的作用，使得人们可以发现和使用选择性的MEK抑制剂作为增殖疾病的治疗剂。

WO 98/43960公开了大量3-氰基喹啉化合物以及它们在癌症治疗中的应用。某些化合物被证明是表皮生长因子受体激酶的抑制剂，可抑制癌细胞生长。其他喹啉衍生物包括氟代衍生物，它抑制如WO98/13350描述的VEGF等生长因子的作用。

本发明提供作为MEK激酶活性抑制剂的化合物，它可产生有用的治疗作用，用于增殖疾病特别是癌症的治疗。