[发明专利]抗结合孕激素在联合疗法中的应用

说明书

本发明涉及一种11β-芳基，17-螺亚甲基型抗结合孕激素甾类化合物。已知这类抗孕前期化合物来自EP 549041和EP 582338。正如所描述的，其治疗应用涉及几个优点，特别是考虑到强活性和高选择性，其中这些化合物明显不同于在本领域中固定作为参考抗结合孕激素的RU 486。

本发明特别涉及抗结合孕激素的应用领域，其中并不使用每日给予抗结合孕激素的疗法，而是间歇使用抗结合孕激素，即并不是每日或连续给予抗结合孕激素，而是在给药方案中，在每次给予抗结合孕激素后的一天或多天不给予抗结合孕激素。更具体地说，将这类间歇应用与诸如仅使用抗结合孕激素治疗的其它药疗法结合使用。

目前已经发现：在上述公知的11β-芳基，17-螺亚甲基型甾类化合物范围内，就间歇给药而言，一种化合物具有令人惊奇的优于其它化合物的适合性。这是一种符合下列给出的结构式I的化合物，下文将其称作Org 33245：

此外，这种特定化合物具有极为有利的特性，即可以将它用于与以仅含结合孕激素的制剂进行联合治疗的特殊医疗应用。

用于避孕或HRT(激素替代疗法)的仅含结合孕激素的制剂是公知的。通常将这种类型的避孕方案称作“仅含结合孕激素的药丸”或“POP”。这类POPs具有避免给予雌激素的一般优点。已知应用抗结合孕激素是为了改善仅含结合孕激素制剂的给药效果。它特别涉及改善出血模式。因此，已经提出了主要的改善方式，按照这种方式就是定期给予抗结合孕激素，这会产生与自然月经周期更为相近的出血模式。一种这样的改善在于按照Hodgen(参见WO 93/21927)进行，其中描述了不含雌激素的避孕方案，其中抑制排卵的活性组分是一种促孕剂；且其中按间歇方式给予抗结合孕激素以便实现较好的出血方式(尤其是将与结合孕激素相关的崩漏性出血减少到最低限度)。例如，每隔30、60、90或120天给予一次抗结合孕激素且优选每隔30天的周期给予一次(最优选在每个周期的第28天给药)。另一种这样的改善是按照WO 97/49407进行，其中该文献描述了除仅含结合孕激素的制剂外，给予包括抗结合孕激素的2-7个剂量单位，其中之一在周期的开始时给予，另一个或其它剂量单位在整个周期(该文献描述为20-32天且优选28天)中定期分次给予。

不应将如上所述的“仅使用结合孕激素”疗法的概念与作为多阶段方案中的一个多天阶段的将结合孕激素与抗结合孕激素共同给予连续多天的疗法或避孕方法混淆。已知这类方案例如来自WO 94/04156，其中公开了一种避孕试剂盒，该试剂盒提供了第一阶段的5-20个含有抗结合孕激素的每日连续剂量单位和第二阶段的含有结合孕激素的10-25个每日连续剂量单位。

已经令人意外地发现：Org 33245不仅具有强活性和高选择性，而且表现出与人血清类粘蛋白的强烈结合，它表现为相对较长的半衰期(Steingold等，1990，《美国产科学与妇科学杂志》(AmericanJournal of Obstetrics and Gynaecology)162：532-524)。这使得这种化合物充分适合于间歇给药且远优于早期为这种应用而提议的诸如RU 486和Org 33628这样的抗结合孕激素。

应注意的是Org 33245极佳的适合性更加令人惊奇，这是因为这是无法从实际上已经提议用于EP 549041和EP 582338中所述方案的极为相关的结合孕激素Org 33628预见到的。尽管从成本价格和活性的观点来看Org 33628极为有利，但是它存在特别与间歇应用相关的缺点。这种缺点在于其相对较快的代谢，这一点可以从其在人体内的较短的半衰期(约12小时)所观察到的。这使得本领域技术人员面临找到具有Org 33628的优点而不具有这种缺点的替换物的难题。

本发明克服了这一缺点并提供了Org 33245在制备避孕药或HRT剂中的应用，其中以间歇方式给予Org 33245，每对顺序给予的抗结合孕激素剂量单位之间的间歇期在1天以上。本发明特别涉及Org33245在制备用于在仅使用结合孕激素疗法(包括避孕)过程中间歇给予它的制剂中的应用。在其它方面，本发明包括一种治疗方法，该方法包括将仅使用结合孕激素的疗法与间歇给予Org 33245联合使用。本发明还涉及一种包括结合孕激素和抗结合孕激素的组合药物，其中所述的抗结合孕激素是Org 33245。