[发明专利]嘧啶并[6,1－a]异喹啉－4－酮的衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮的衍生物以及它们作为磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制剂的用途。更具体地说，本发明涉及嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮的2-苯氧基衍生物以及它们在医学中的用途例如作为具有抗炎性能的支气管扩张药。

背景技术

在环APM(cAMP)作为次级信使存在的所有细胞中，cAMP的胞内浓度通过与其形成和降解有关的两个过程加以调节。细胞外表面上的膜结合受体的刺激(例如通过β-肾上腺素受体激动剂)导致腺苷酸环化酶激活而从ATP产生cAMP。细胞中存在的磷酸二酯酶可通过将其水解为腺苷一磷酸(AMP)而降低cAMP的浓度。

在象哮喘这样的疾病中，与伴随的支气管缩小和炎症过程有关的主要细胞受到cAMP的抑制性控制。III型磷酸二酯酶的抑制剂升高cAMP的胞内浓度，导致支气管平滑肌松弛，而IV型磷酸二酯酶的抑制剂抑制破坏性介质从促炎细胞中释放。因此，原则上，联合PDE III/IV抑制剂应当具有期望的β-肾上腺素受体激动剂加上吸入的抗炎类固醇的作用，这两类药物是目前在治疗严重哮喘中的支柱药物。另外，联合PDE III/IV抑制剂通过吸入给药应当达到与β-激动剂加上吸入的类固醇类似的有益效果，且应当是对哮喘和其他呼吸疾病的、没有类固醇的不希望的糖皮质激素作用诸如骨质疏松和生长发育障碍的、不寻常的有效治疗方式。

PDE III/IV抑制剂的可能的不利作用(例如：恶心和呕吐、胃酸分泌、心血管作用诸如心收缩力增加、血管舒张和潜在的致心律不齐活性)应当是可通过利用吸入将化合物直接释放到肺部而避免的。我们期望该物质是作用持久、没有刺激性并具有不会令人厌恶到对病人的顺从性产生任何不利影响的味道。

具有PDE III/IV抑制活性并已知具有抗高血压的血管舒张活性的嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮衍生物的实例是曲喹新(9，10-二甲氧基-3-甲基-2-基亚氨基-2，3，6，7-四氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮)，它由De Souza等在医药化学杂志27 1470-1480(1984)中和在GB-A-1597717中记载。

如De Souza等和GB-A-1597717中的描述，曲喹新具有宝贵的药理学性能，并可对患有例如呼吸疾病的人受治疗者给药。但是，由于它的苦味和体外数据显示的其不很理想的作用持久性使得它不适合通过吸入给药。

发明内容

现已发现有可能设计某种是PDE抑制剂的嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮衍生物，它具有相对曲喹新的更长的持续作用时间和其他有用性能诸如改善的口味。

按照本发明的第一个方面，提供了通式I化合物：

其中：

R¹和R²各自独立地表示C_1-6烷基或C_2-7酰基；

X表示OCH₂或基团CR³R⁴，其中R³和R⁴各自独立地表示氢原子或C_1-3烷基；

R⁵表示氢原子或C_1-3烷基、C_2-3链烯基或C_2-3炔基；

R⁶表示氢原子或C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基或C_2-7酰氨基；

R⁷和R⁸各自独立地表示氢或卤原子或羟基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_2-7酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基；

R⁹表示氢或卤原子或羟基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_2-7酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基；

或其盐；