[发明专利]化合物

说明书

本发明涉及可用作抗癌剂的苯甲醛衍生物。有些本发明化合物是新化合物。

大多数目前使用的抗癌剂在其作用过程中有细胞毒性。虽然这些活性剂已经在某些癌症例如淋巴瘤、白血病和睾丸癌的治疗中获得了良好结果，但是它们经常产生严重且不可接受的副作用，这限制了其进行有效治疗的可能性。此外，在几种癌症例如实体瘤(癌)中，迄今为止据证明化疗的作用很有限，因为既定的细胞抑制药物很少能改善患者的预后。癌细胞产生抗细胞毒性产品的能力也是其没有能成功地应用于治疗实体瘤的主要原因。因此非常需要具有较小副作用并且对恶性细胞有更好选择性作用的新抗癌剂。

从EP-0215395、JP-63264411、JP-8800940、JP-55069510和EP-0283139中可知苯甲醛及其衍生物表现出选择性的抗癌作用。

醛与O、S或N亲核实体例如羟基、巯基和氨基反应生成羰基缩合产物例如醛缩醇、缩硫醛、缩醛胺等。然而，当与伯胺反应时，该反应通常会生成席夫碱(亚胺)加成物。众所周知的是，体内席夫碱形成涉及重要生化过程例如氨基转移、脱羧和由磷酸吡哆醛介导的其它氨基酸修饰反应，在糖酵解中醛缩酶对二磷酸果糖的作用和视觉产生过程中视黄醛与视紫红的缩合。还已知羰基缩合反应涉及跨膜信号传导事件，例如涉及产生免疫应答。

亚胺的形成是经由两步骤机制进行的：氨基亲核试剂对羰基的加成形成甲醇胺(氨基醇)中间体，然后进行脱水步骤生成C＝N双键。这两个步骤都是可逆的，但是在不同pH被促进。结果是，该反应依据特征的钟形pH/速度轮廓图进行，发现在中等酸性下总反应速度最高。

然而，已知席夫碱的形成在生理条件下也易于发生，并且在体内有很多众所周知的羰基缩合反应(E.Schauenstein等人，Aldehydesin biological systems.London，Pion Ltd.1977)。

席夫碱自身是反应性物质，并趋于进一步反应，使得亲核剂与双键加成。对于某些含硫胺，特别是氨基酸半胱氨酸和甲硫氨酸，以及对于谷胱甘肽，最初形成的席夫碱可经历可逆的内环化，在这样的内环化中巯基加成到亚胺上形成噻唑烷甲酸酯(M.Friedman，Thechemistry and biochemistry of the sulfhydryl group in aminoacids，peptides and proteins，Oxford，Pergamon Press，1973)。

G.E.Means和R.E.Feeney (Chemical Modification ofPoteins，pp.125-138，San Francisco，Holden-Day，1971)报道了关于羰基化合物与蛋白游离氨基之间的反应形成可逆席夫碱连接的事实。芳香醛通常比饱和脂族醛的反应性更强，并且甚至在不除去反应期间所形成的水的情况下也可以形成席夫碱(R.W.LayerChem.Rev.63(1963)，489-510)。考虑到在生理条件下的席夫碱形成，这一事实非常重要。使用血红蛋白作为氨基酸来源，Zaugg等人(J.Biol.Chem.252(1977)，8542-8548)已表明，在席夫碱形成方面，芳香醛的反应性比脂族醛高2-3倍。对于链烷醛的有限反应性的一个解释是，在水溶液中于中性pH下，需要大大过量的游离醛来使反应平衡朝着有利于席夫碱形成的方向移动(E.Schauenstein等人，Aldehydes in biological systems.London，Pion Ltd.1977)。

苯甲醛易于和膜上的氨基形成席夫碱亚胺，并且对于苯甲醛与胺的反应，已经测得了高的平衡常数(J.J.Pesek和J.H.Frost，Org.Magnet.Res.8(1976)，173-176；J.N.Williams Jr.和R.M.Jacobs Biochim Biophys Acta.154，(1968)323-331)。