[发明专利]铷特别是氯化铷作为抗躁狂剂和心境不稳的稳定剂的用途

说明书

说明

本发明涉及作用于中枢神经系统的药物，特别涉及已知物质(铷：化学符号Rb)作为镇静剂和抗躁狂剂的用途，它们以下文中由进行的实验确定的剂量使用。

铷(Rb)由Bunsen和Kirchoff于1861年发现，是1A族一价碱金属，与锂、钠、钾和铯属于同一周期系列。其原子量为85，其同位素Rb⁸⁶广泛用于生物医学实验。它真实存在于所有生物学系统中。

功能上Rb与钾类似：它也是主要的细胞内离子，由依赖Mg²⁺的腺苷三磷酸酶Na⁺/K⁺刺激通过细胞膜转运，并使用K⁺的通道作为出口。

在实验上Rb已经并特别使用其与K⁺的类似性，它与K⁺的生理学非常相似。

Rb在1888年以溴化物形式作为抗癫痫药用于临床，并制成碘化物用于治疗梅毒。

沉寂了70多年后，Meltzer在1969年重新发现了Rb，他描述了其对动物行为的作用。Rb增加了受到伤害刺激的大鼠的种内攻击，并增加了小鼠因吗啡导致的运动过强。由于这些作用，提出它是可能的抗抑郁药，可对抗呈现相反活性的锂。

事情的实际情况是迄今所进行的有关铷的临床前实验都未能得到肯定或清楚的结果，因而不能预期其临床应用。

Rb与K⁺具有类似的药动学特性；它通过相同的机理吸收，首先很快地从血浆中分布到剩余的细胞外液中，然后缓慢地渗透到组织中：给药3天后胞外浓度和胞内浓度达到平衡。其在生物体中的半衰期(50-60天)比K⁺的(34天)长，可能是因为它被更慢地转运到细胞外部。Rb具有非常低的毒性，只有当它成功地取代了生物体中存在的40％以上的K⁺时，才会引起严重的症状诸如惊厥和死亡。

事实上，这些浓度只有在实验条件下才会达到，因此Rb的耐受能力被认为是相当高的。Rb作为抗抑郁药用于临床已有几十年时间。尽管它具有长半衰期和所用剂量，但它从未引起蓄积或明显的与其使用直接相关的毒性症状。

尽管人有机体对铷有高耐受能力，但到目前为止在科学界仍然对其确实的治疗能力存在许多疑虑，特别是对其对接受实验的动物的行为作用。

特别是，铷从未被用作抗躁狂剂或镇静剂(depressant)，现今市场上出售的治疗这些病变的药物都引起(或可能引起)副作用。

本发明的描述

本发明的目的是使得受到上述病变影响的医生和病人能够获得：

-一种高可耐受药物，它实际上没有引起不希望的副作用的可能性；

-一种在建议剂量下有效的药物；

-一种以较低治疗成本治疗躁狂疾病的方法。

所有这些都是因为从本发明进行的研究和实验出人意外地显示：Rb以大约1mg/kg的剂量每隔两天给药，具有镇静剂和抗躁狂作用。

如下文中的实施例和表所示，这种作用已在获得性无能(learnedhelplessness)(LH)模型的基础上进行了测试，换句话说，动物通过在不可避免的条件下反复接触有害或令其不快的刺激而导致反应性降低。

主要观测到：铷以0.5mg/kg、1mg/kg和10mg/kg的剂量对一组大鼠给药后4天达到抗抑郁作用，特别是在后两种剂量(1和10mg/kg)下，可以加入到由抗抑郁药米帕明(IMI)和氟西汀(FLX)引起的强保护活性中。为了测试铷随时间的表现，进行第二项实验，结果显示：以每72小时1mg/kg的剂量，接受惊吓逃跑试验(flight test)(每隔两天)的大鼠逐渐变得更“抑郁”。换句话说，第二项试验出人意料地显示Rb尽管开始呈现抗抑郁作用，但随时间却产生了相反作用。

为了证实该结果，在第三项试验中给药RbCl，开始的一组大鼠和盐水溶液一起给药，对另两组大鼠分别和IMI和FLX一起给药。

加入抗抑郁药IMI和FLX后发现逃跑的数量在正常水平，而只给药RbCl最后导致了抑郁状态。

根据试验显示，既然Rb的镇静作用是用比例如先前提议并使用的Rubinorm的剂量(360至720mg/天)低得多的剂量(0.2至5mg/kg/天)引起的，因此可以推断以Rb或RbCl为基础的药物以0.2至1.5mg/kg/天的剂量作为抗躁狂药，因活性成分的百分率低，因此绝对将是可耐受的，且价格也将是合理的。

对于临床应用提出了两种口服药物剂型：胶囊剂(cps)和片剂(cpr)，剂量如下：1.5、20mg/cpr或cps。