[发明专利]用于治疗癌症的泰素帝和重组人源化HER2单克隆抗体的组合

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗癌症的新颖的治疗和协同抗肿瘤药剂组合物。

背景技术

更具体而言，本发明涉及治疗癌症的泰素帝(docetaxel)与重组人源化抗HER2单克隆抗体(即rhuMAb HER2)。

所选择术语的定义如下：

“泰素帝”指TAXOTERE的活性成分或者TAXOTERE本身；

“rhuMAb HER2”，或者茶斯土鲁马布(trastuzumab)，是HERCEPTIN的活性成分或HERCEPTIN本身；

“HER2”是人类表皮生长因子2，一个185kD的跨膜糖蛋白受体(p185^HER2)；以及

“药物”(drug or drugs)是上述活性成分或药剂或含有它们的药物制剂。

先前的研究者已提出，泰素帝(TAXOTERE)及其衍生物(如TAXOL，紫杉酚)能用于恶性肿瘤的治疗，如实体瘤(solid tumour)和其他恶性肿瘤。欧洲专利EP0253738和国际专利申请WO92/09589描述了一种制备泰素帝的方法。一般情况下，给药的剂量依患者而变，其包含60-400mg/m²之间的泰素帝。通常，每3周在1小时内经由静脉途径给予60-100mg/m²的泰素帝〔Textbook of MedicalOncology，Franco Cavelli等人，Martin Dunitz Ltd.，p.4623(1997)〕。

许多临床研究已确定了泰素帝治疗许多类型的癌症特别是乳腺癌的疗效。泰素帝的作用表现在第一线治疗方案和第二线治疗方案(line therapies)中。泰素帝作用机制是经细胞水平的微管组装(assembly)的提高和微管蛋白解聚的抑制而实现。

也已发现人源化重组单克隆抗体rhuMAb HER2(Trastuzumab，HERCEPTIN，Genentech)在表达HER2的癌症治疗中起作用。已知neu或c-erbB-2这样的基因编码人表皮生长因子受体2如HER2。HER2是一个跨膜受体酪氨酸激酶，它与表皮生长因子受体部分同源，这两个受体都属于1型的酪氨酸激酶受体超家族。大约30％的人乳腺肿瘤超表达HER2。这些超表达与预后差有关。rhuMAb HER2抑制了超表达HER2的乳腺癌细胞的生长，当作单独药物使用时具有一些临床活性。

还已描述rhuMAb HER2提高了抗HER2/neu超表达人类乳腺癌异种移植物的化疗剂的抗肿瘤活性(Baselga等人，Cancer Research，58，2825-2831，1998年7月1日)，但是这个结果仅是以临床前的动物标本为基础的。

而且，单独用紫杉特乐(taxotere)和HER2两种方法治疗会产生副作用。所有基于紫杉类(taxoid)衍生物(包括泰素帝)的治疗表现出严重的和麻烦的毒性，例如骨髓抑制、中性白细胞减少、过敏、外周神经病和液体潴留以及其他的毒性〔Fumoleau等人，Bull.Cancer，(82)8：629-636(1995)〕。由于中性白细胞减少、脱发症和粘膜炎很少是由rhuMAb HER2治疗引起，表明药物和心脏机能障碍有关。当这些毒性出现时，药物剂量必须限制在有效治疗量的界限内。

所以，本领域中提高泰素帝和rhuMAb HER2的活性而不增加给药剂量和有害的副作用的治疗癌症的药物制剂和方法未得到满足要求。

发明概述

本发明治疗癌症的具体方法包括以有效量泰素帝和rhuMAb HER2给药，以在需要的患者体内产生协同作用。在本发明较佳特征中，一定比例泰素帝和rhuMAb HER2的组合物提供了治疗的协同作用。所产生的治疗协同作用的确定证明了该组合物改进的疗效。这些治疗协同作用是通过展现该组合物在治疗中优于一种或其他以最优化剂量给药的组分而得到证明的〔T.H.Corbett等人，CancerTreatment Reports，66：1187(1982)〕。为证明组合物的疗效，有必要比较所述每一个分离组分的最大耐受剂量。

还已发现，与单独给受染肿瘤的哺乳动物单用每种化合物所做的预测相比，泰素帝和rhuMAb HER2的组合物显著地减少了肿瘤体积的发展。

本发明另一方面包括新的药剂盒和包含泰素帝和rhuMAb HER2组合的治疗癌症的药剂。

本发明又一方面涉及治疗癌症的泰素帝和rhuMAb HER2的新给药时间表，其中，rhuMAb HER2是每周一次给药，泰素帝是每周或每三周一次给药。