[发明专利]环胺衍生物和它们的用途

说明书

技术领域

本发明涉及环胺衍生物和它们的用途。这些衍生物对药用组合物例如抗肥胖药和糖尿病的预防或治疗药物是有用的。

背景领域

现在，当饮食生活丰富且生活环境变得便利，肥胖症患者不断增加。随着这种增加，其它的多种循环系统疾病例如糖尿病、高血压和高脂血症也作为生活习惯疾病不断蔓延。作为肥胖症的基本疗法，饮食疗法和功能疗法已被采用。当它们的疗法并不如此有效或者患者属于过度肥胖类型时，医学疗法即给予拒食剂例如5-HT拮抗剂已被进行。然而，拒食剂基本不能改善肥胖物质组成，因为它不分解肥胖细胞中的脂质。此外，当把拒食剂给予患者以致于过度抑制患者的食欲时，日常生活中营养物的摄取量减至导致健康控制问题的最低水平以下。另外，因为拒食剂作用于中枢神经系统，对大脑的副作用受到关注。因此，拒食剂通常用作基本疗法的补充。另一方面，研究初始，人们把肥胖基因产生的蛋白质leptin的药理作用看作拒食作用。然而，最近研究揭示其主要作用是通过脂肪细胞中产生发热来加速脂质分解。即人们期待刺激leptin释放导致基本治疗肥胖症。(Halaas，J.L.等(1995)肥胖基因编码的血液蛋白的减少体重的作用。Science，269：543-546)。

另外，通常把糖尿病分为两类：伴随产生胰岛素细胞减少的胰岛素依赖型(I型，IDDM)和其被认为经减少胰岛素敏感性而产生的非胰岛素依赖型(II型，NIDDM)。就临床状况而言，90％或更多的糖尿病患者包括在后者当中。在非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)中，当胰岛素的血浓度高时，由于胰岛素抗性，体细胞对胰岛素的敏感性受到削弱。因此，存在于血液中的葡萄糖摄取进入到体细胞受到抑制。作为能够改善胰岛素抗性的II型糖尿病治疗药物，噻唑烷衍生物等处于开发之中。

在J.Pharm.Pharmacol.1962，14，16中，描述一些四氢吡啶衍生物，它们具有抗高血压作用而没有任何其它的已公开的用途。

因此，要求开发新的抗肥胖药物，优选的是它们能够安全使用而没有过度的拒食作用。另外需要新的用于预防或治疗糖尿病特别是II型糖尿病的药物，II型糖尿病为与肥胖症有关的疾病之一。

发明公开

本发明者已深入研究并发现环胺衍生物具有多种药理作用，例如减轻体重、降低血中胰岛素和葡萄糖浓度和/或增加血中leptin的浓度，因而，它们用作肥胖症和/或糖尿病等的预防或治疗药物，而完成如下所示的本发明。

(1)一种用作抗肥胖药的组合物，其含有式(I)化合物、它的药学上可接受的盐、前药或水合物：其中A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X为O、S、NR，其中R为氢或低级烷基或单键；m为0至4的整数；n为1至5的整数；p为1至3的整数。

(2)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。

(3)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的苯并噻吩基。

(4)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为用相同或不同的一至三个选自以下的基团取代的苯基，包括：卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、哌啶基(低级)烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羧基低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳基(低级)烷氧基。

(5)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中X为O或NR，其中R为甲基或乙基。

(6)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中X为O的化合物。

(7)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中m为0的化合物。

(8)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中n为2或3的化合物。

(9)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含其中p为2的化合物。

(10)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的苯并噻吩基；X为O或NR，其中R为甲基或乙基；m为0；n为2或3；且p为2。

(11)在以上(1)中描述的用作抗肥胖药的组合物包含一种化合物，其中A为任选取代的苯基；X为O；m为0；n为2或3；且p为2。